皮肌炎与肿瘤

2020-12-24温惠凯刘暘

世界最新医学信息文摘 2020年18期

温惠凯，刘暘

（内蒙古医科大学，内蒙古自治区呼和浩特）

0 引言

皮肌炎是一种以横纹肌和皮肤慢性炎症为特征的异质性疾病，多有典型的皮肤表现，如向阳性皮疹（V型征、披肩征）、Gottron疹等，国外报道为（0.5-8.4）/10万人，发病年龄多在10-15岁及45-60岁之间，我国暂无相关报道[1]。皮肌炎与癌症之间的联系自1916年以来就有报道[2]，但关于皮肌炎与癌症的流行病学特点的研究较少，并且随着近年来皮肌炎的深入研究，皮肌炎与恶性肿瘤发展有关的肌炎特定特征方面取得了重大进展，其合并恶性肿瘤的影响因素有许多报道，尤其是肌炎特异性抗体，本文通过对皮肌炎合并恶性肿瘤的流行病学特点及其影响因素进行综述。

1 皮肌炎合并肿瘤的流行病学特征

皮肌炎本来就是一种罕见的疾病，女性患者多发，但是当皮肌炎合并恶性肿瘤时，男性易合并[3],而且全球恶性肿瘤的发生率在6.7%-32%不等[4]。也有报道称，其皮肌炎患者发生恶性肿瘤的标准发生率（SIR）在2.17至6.5之间波动[5]。Yang等人的一项荟萃分析表明，与未患病人群相比，DM患者的癌症风险升高了4.5倍[6]。中国台湾一项大样本的回顾性研究提出，皮肌炎患者患癌风险为23%[7]；在2000年的一项以新加坡居民为研究对象，关于皮肌炎和无肌病的皮肌炎与恶性肿瘤的回顾性研究（小样本研究）中报道，不管是经典的皮肌炎患者还是其的特殊类型的无肌病的皮肌炎患者，在人群中的患病率是无差异的（42.8%）[8]。段大兴等研究的关于皮肌炎和恶性肿瘤的相关因素表明，在安徽大学附属医院就诊的新发皮肌炎患者并发恶性肿瘤的发生率为15.38%，且男性皮肌炎患者并发肿瘤的发生率比女性患者高[9]。但是具体我国发病率不详。

DM合并恶性肿瘤可能在皮肌炎之前，也可能同时或者之后发生。一般在DM发生之前2年或者确诊DM之后3年之间，在DM诊断一年后发生恶性肿瘤的风险最高，可达60-70%，随着时间的推移，发生率在下降，但仍高于正常[10,11]。也有报道称，如DM合并大肠癌和胰腺癌时恶性肿瘤可能直到DM确诊5年后出现[12]。

关于皮肌炎合并恶性肿瘤的死亡率在关于挪威居住人群的队列研究中有报道，炎症性肌病队列的总死亡率为27%（87/326）。其中癌症（DM）和肺弥散量（DLCO）＜60%（DM）是独立的死亡危险因素。 DM（标准发生率2.0）增加了患癌风险，同时DM中的卵巢癌比普通人群中更为普遍（8.3%比1.1%）[13]。本报道说明了DM合并恶性肿瘤是增加了患者的死亡风险。

关于皮肌炎合并恶性肿瘤的类型许多相关报道，但是有趣的是，来自不同大陆的个体研究表明，不同人群可能面临与DM相关不同恶性肿瘤的风险。对于瑞典、丹麦和芬兰于2001年进行的以住院肌炎患者为研究对象的分析，得出腺癌是皮肌炎患者中最常见的恶性肿瘤的病理类型，且尤其以卵巢癌（SIR 10.5），肺癌（SIR 5.9）和乳腺癌（SIR 2.2）多发，血液系统肿瘤在DM患者中不常见[4]。但是在澳大利亚南部的研究队列中[14]，血液系统恶性肿瘤是DM诊断之前，诊断之后或被诊断时最常见的癌症类型。我国齐蕊对2012年-2015年就诊于郑州大学第一附属医院的337例皮肌炎患者进行了回顾性分析，得出皮肌炎患者伴发恶性肿瘤，以肺癌、胃癌、乳腺癌较常见[3]；也有研究通过对亚洲国家(包括中国、香港、新加坡及韩国)所有肌炎和恶性肿瘤的回顾分析显示[15]，鼻咽癌和肺癌是最常见的恶性肿瘤类型，其次是乳腺，结肠，胃和肝胆道恶性肿瘤。而在欧洲和北美队列中最普遍的卵巢癌，在亚洲国家却不常见[5]。这强调了这样一个事实，即不同人群中不同的癌症流行病学可能会影响特定类型的恶性肿瘤与DM之间的关联。

2 皮肌炎合并恶性肿瘤的影响因素

对于皮肌炎合并恶性肿瘤的影响因素，一些研究及荟萃分析[3,16,17]显示：对于皮肌炎患者来说，其年龄、性别、皮肤坏死、吞咽困难、关节炎、弥漫性间质性肺疾病（ILD）会影响DM患者的癌症的易感性，其中老年、男性、皮肤坏死及吞咽困难是皮肌炎患者患癌的危险因素，而ILD及关节炎对于皮肌炎合并肿瘤来说是保护因素即皮肌炎患者伴发关节炎或ILD是不太可能并发恶性肿瘤。

随着对炎症性肌病研究，我们知道了自身免疫在皮肌炎发病中起着作用，并且认为靶向重要细胞内蛋白的肌炎特异性自身抗体是有助于诊断和预后的关键生物标记物。近年来，在成人和青少年患者中，发现许多新型肌炎自身抗体，皮肌炎患者中常见的包抗 TIF1-γ、抗 NXP2、抗 MDA5、抗 SAE、抗 Mi-2[18]。许多学者发现它们中一些与恶性肿瘤有关。

抗转录因子1-γ（抗TIF1-γ）是Targoff等人和Kaji等人分别在2006年和2007年鉴定出的针对155kDa蛋白的自身抗体[19-20]。Trallero-Aro-guuas等人荟萃分析证实，抗TIF1-γ诊断癌症相关DM的综合敏感性和特异性分别为78%（95%CI 45-94%）和89%（95%CI 82-93%）[21]，这说明抗TIF1-γ自身抗体可能与DM患者的癌症有关；在国外关于抗TIF1-γ与DM的综述及荟萃分析指出，抗TIF1-γ是DM患者合并恶性肿瘤的高危因素[22]。李珊珊及葛永鹏等人对我国特发性炎症性肌病患者肌炎特异性自身抗体的光谱及临床意义研究得出，抗TIF1-γ是肿瘤相关性肌炎（包括皮肌炎）独立的危险因素[23]。一项意大利的相关研究显示，抗TIF1γ的强阳性一般在有两种癌症的个体中出现，而在无恶性肿瘤或霍奇金淋巴瘤已缓解7年的个体中，该抗体一般表现为阴性或低滴度[24]。通过以上我们可以证明，抗TIF1-γ阳性是皮肌炎患者并发恶性肿瘤的高危因素。

抗核基质蛋白-2（nuclear matrix protein 2，NXP2）抗体是参与调节转录作用的核基质蛋白2的靶抗体，又叫抗MJ抗体[25]。在国外的一项相关研究中提出，合并抗NXP2阳性患者DM患者，一般临床肌无力症状更严重，皮下水肿易出现，同时也证明了抗NXP-2阳性DM患者与一般人群相比具有更高的恶性风险。具体来说，我们的抗NXP-2患者队列在诊断DM的三年内并发了5例癌症，而在在我们在预期情况下应少于2例，但是本研究未发现抗NXP2抗体阳性和阴性的DM患者之间的癌症发生率在统计学上有显着差异[26]。Fiorentino等人在31%的癌症相关性肌炎患者中发现了抗NXP2自身抗体，并且在单变量分析时发现抗NXP2与他们整个肌炎人群中的癌症之间存在显着关联（P=0.04）。有趣的是，该关联的比值比（OR）比抗TIF1-γ和恶性肿瘤之间有据可查的关联更高（2.5比1.9）。当数据按性别分层并经多变量分析时，发现抗NXP-2自身抗体仅在男性中与癌症风险增加相关（OR5.8，95%CI 1.4-24.7，P=0.02）[27]。这些都证明抗NXP2抗体阳性的肌炎患者（也包括皮肌炎），尤其是男性中，与恶性肿瘤相关。所以说，抗NXP2阳性男性皮肌炎患者是皮肌炎患者的患癌的高危因素。

抗小泛素样修饰物活化酶（small ubiquitin-like modifier-1 activating enzyme，SAE）抗体，其最初是由 Betteridge等人描述[28]，首先在欧洲人群中发现，且在欧洲人群中常见[29]，而它在亚洲人群中不常见（2%）[30]。一项关于中国的迄今为止最大样本研究表明，抗SAE抗体同抗TIF1-γ、抗NXP-2一样，与皮肌炎患者的癌症风险增加相关[31]。所以说抗SAE抗体也是皮肌炎患者合并恶性肿瘤的危险因素。

抗MI-2抗体被研究发现其是DM患者的特异性抗体，它在临床上与一系列皮肤特征显著相关，包括Gottron丘疹、、日光疹、V型疹、披肩疹及表皮过度生长等，通常具有抗MI-2抗体的患者预后更佳，例如肌肉症状更轻，不易并发恶性肿瘤或ILD[19,32]。

通过以上我们发现肌炎自身特异性抗体中，抗TIF1-γ、抗NXP-2、抗SAE抗体均可增加皮肌炎患者的患癌风险，即他们也是皮肌炎患者合并恶性肿瘤的高危因素，甚至有的肌炎自身特异性抗体（如抗TIF1-γ、抗MI-2抗体）与预后相关。