冠状动脉CTA和PCI导致造影剂肾损伤的研究进展

郭海平，李 葳，李 廷，佟秋艳，李 鹏

冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)导致的死亡人数占总死亡人数的13%[1]。在我国，冠心病死亡病因居第3位，且其发病率和死亡率近20年来均呈上升趋势[2-3]。目前，以冠状动脉CT成像(冠状动脉CTA)为代表的非侵入性冠状动脉成像在冠心病高危病人筛查、冠状动脉走形识别、冠状动脉斑块分析、冠状动脉介入治疗疗效评估、心功能和心肌灌注评价等方面应用广泛[4]，并陆续被多项国际指南推荐用于疑似急性冠脉综合征病人的诊断[5]。随着冠状动脉CTA应用范围的扩大，其并发症不容忽视。其中，造影剂诱发急性肾损伤(contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI)逐渐引起临床重视，其发生率以惊人速度增长，并成为医院获得性肾衰竭的第3位病因[6-8]。造影前肾功能正常病人约2.0%发生CI-AKI，而造影前血肌酐>176 μmol/L病人发生率达20%～30%[9]。CI-AKI造成冠心病病人病死率增加、住院时间延长及治疗费用增加等不良影响，因此成为心脏病学、放射学和肾脏病学基础研究和临床工作者共同关注的热点问题。现从CI-AKI定义、发病机制、危险因素及冠状动脉CTA和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)过程中对CI-AKI的防治措施等方面进行综述。

1 CI-AKI定义

CI-AKI是一种排除其他病因的造影剂静脉注射造成的肾功能损伤[10]，其特征为注射后血肌酐>44.2 μmol/L(0.5 mg/dL)，或与造影剂注射前血肌酐基线水平相比升高25%[11]。典型的CI-AKI血肌酐升高出现在造影剂注射后3 d内，3～5 d达到峰值并在10～21 d减退[12]。某些情况下，CI-AKI甚至造成持续性或永久性肾损伤，最终导致病人需采用进行血液透析治疗。为监测CI-AKI，一般推荐造影剂注射后连续监测血清肌酐48 h[13]。该定义被用于预测PCI术后主要心血管事件发生率和死亡率[14]。2012年KDIGO指南建议定义：血肌酐水平升高2倍及尿量超过12 h低于0.5 mL/(kg·h)描述造影剂肾病(CIN)以区别急性肾损伤(AKI)[15]。

2 造影剂种类

血管造影剂以碘造影剂应用广泛。碘剂对人体细胞有毒性，因而血液碘剂浓度决定造影剂细胞毒性和肾毒性。碘造影剂毒性与渗透压密切相关即渗透压较高的碘造影剂被广泛认为有较高的风险诱发CI-AKI。因此，在造影剂发展过程中，渗透压逐渐降低。根据渗透压不同分为高渗、等渗、低渗造影剂3种。高渗造影剂为离子型单体，其渗透压为血浆渗透压的5～8倍，以泛影葡胺、碘酞酸盐为代表，20世纪50年代被应用；等渗造影剂为非离子型二聚体，以碘克沙醇为代表，其渗透压与血浆渗透压相同；低渗对比剂分为离子型和非离子型对比剂，前者以碘海醇、碘普罗胺、碘帕醇为代表，后者以碘克酸为代表[16-17]。目前冠状动脉CTA和冠状动脉造影手术中较常用的是碘普罗胺和碘海醇等离子型低渗对比剂。

3 CI-AKI发病机制

CI-AKI病理生理学未完全明确，相关发病机制包括肾血液循环改变造成肾髓质缺血缺氧损伤和氧自由基对肾小管上皮损伤[18]。PCI术后CI-AKI可能与冠状动脉血流量降低、血流动力学不稳定、肾微血栓形成、药物毒性反应及其他因素有关。

3.1 肾髓质缺血缺氧 肾髓质缺氧对CI-AKI的病理生理学变化至关重要。有研究发现，造影剂注射后引起快速肾血管收缩反应和血流灌注降低，这些反应与肾素-血管紧张素系统(RAS)激活、平滑肌细胞内钙离子浓度改变、腺苷和内皮素释放等有关[19]。注射造影剂后导致肾脏血管持续收缩的原因可能由于缩血管因子(如腺苷、内皮素)显著升高，而一氧化氮、前列环素等血管舒张因子表达和释放减少，导致肾脏血液灌流不足。肾血管持续收缩导致肾脏处于缺血、缺氧状态，同时引起肾血流重新分配，血液从肾髓质流向肾皮质，加重肾髓质缺血缺氧[17]。造影剂的使用造成肾脏髓质氧输送和氧消耗平衡破坏，进而导致肾髓质缺血缺氧，肾髓质尤其是外侧对缺氧刺激敏感。

3.2 肾小管损伤 造影剂对肾小管上皮的直接损伤是CI-AKI发病的重要机制。造影剂造成系膜细胞、肾小管细胞和内皮细胞凋亡。近期细胞和动物实验表明，造影剂造成远端小管线粒体活动降低，促进腺苷和次黄嘌呤释放并抑制细胞增殖。进一步研究发现，造影剂造成的肾细胞凋亡具有浓度和时间依赖性，中毒性反应可能与Casepase-3和Casepase-9表达上调有关[20]。造影剂注射后内皮细胞产生的腺苷和氧自由基是导致肾小管损伤的重要原因。在氧化应激反应中，内源性氧自由基产生于线粒体。造影剂造成肾皮质氧自由基生成增加、抗氧化酶和超氧化物歧化酶活性降低、肾脏脂质过氧化物反应标记物丙二醛水平升高及近曲小管形态显著性改变等[21]。丙二醛、黄嘌呤氧化酶活性与造影剂所致的肾小管损伤分数呈正相关[17]。

4 CI-AKI的危险因素

4.1 慢性肾病 既往慢性肾病是冠状动脉CTA和PCI术后发生CI-AKI重要的危险因素[22]。有研究表明，造影剂使用剂量与CI-AKI发生呈线性相关，每注射100 mL造影剂，造影剂肾病发生率升高12%[23]。高危病人若患有慢性肾病，即使注射低于100 mL的造影剂也有可能导致持续肾功能损伤并需要透析治疗[24]。因此，肾损伤程度与造影剂注射剂量关系可能在评价疾病进展过程中具有重要意义。造影剂剂量与肌酐清除率比值>3.7可作为PCI术后血肌酐升高的独立预测因素[25]。在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)中，造影剂剂量与肾小球滤过率比值>2.39被证明可独立预测造影剂肾病的发生[26]。

4.2 糖尿病 糖尿病是CI-AKI一项重要的危险因素。有研究发现，合并糖尿病和慢性肾病病人注射造影剂后肾损伤概率高于单纯慢性肾病病人2倍，发生率达33%[27]。近期研究发现，CI-AKI发生风险与糖化血红蛋白呈线性相关[28]。两项针对PCI术后临床研究中，糖尿病是病人术后发生CI-AKI的独立预测因素，且患有糖尿病肾病病人术后诱发造影剂肾病概率更高[29-30]。

4.3 血流动力学不稳定 血流动力学不稳定和心肌梗死是造影剂肾损伤的重要风险因素。心肌梗死病人中，即使未患慢性肾病，造影剂也可诱发肾损伤，造成持续低血压甚至需要行主动脉球囊反搏术[23]。体循环血容量降低可能增加PCI术后发生造影剂肾损伤风险。有研究表明，与稳定性心脏病病人相比，急性心肌梗死病人行PCI术发生CI-AKI风险更高，这可能与左室功能降低造成的体循环灌注受损有关，其他原因包括短时间大剂量造影剂注射及缺乏时间进行造影剂肾病的预防性治疗[31]。

4.4 其他 年龄和性别逐渐成为造影剂肾损伤的重要风险因素。高龄病人发生CI-AKI风险升高的原因可能包括全身大血管和小血管样硬化、慢性肾病漏诊、心血管功能受损及损伤后肾实质再生功能减退等。有研究表明，年龄并非CI-AKI的独立危险因素，此结论尚存在争议[30]。有研究表明，女性病人发生CI-AKI风险相对较高[32]。败血症、高钙血症、肝功能衰竭、横纹肌溶解等可提高造影剂肾损伤风险。

5 诊 断

目前，CI-AKI诊断主要依赖于血肌酐检测。注射造影剂后，肾小球滤过率较快出现降低，但发生CI-AKI病人血肌酐水平并非即刻升高。血肌酐变化依赖肾小球滤过率的降低和骨骼肌产生的肌酐在全身聚集。肾小球滤过率通常由血肌酐计算，可评估慢性肾病存在和程度，但在肾小球滤过率快速降低情况下肌酐参考价值有限[16]。血肌酐可作为CI-AKI诊断和预后评估的重要指标，与住院时间、死亡率及医疗费用有关。由于肾损伤和血肌酐升高之间的延迟效应，单纯依赖血肌酐变化可能导致错过减缓或逆转肾损伤时间。因此，新型生物标志物分子研发和评估对早期、快速诊断CI-AKI具有重要意义。目前，诊断标志物包括中性粒细胞明胶蛋白酶(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、肾损伤分子1(kidney injury molecule 1，KIM-1)、凝集素、胱抑素C、和白介素18(IL-18)等。一项荟萃分析发现，NGAL在所有类型AKI中均敏感。胱抑素C反映肾小球滤过功能，而微球蛋白2、微球蛋白1、IL-18、NGAL、KIM-1和凝集素能辅助评估肾小管重吸收功能[33]。尿钙网蛋白能区分肾前性和肾性AKI[34]。CI-AKI标志物在早期诊断和实时监测的功能尚处于临床研究阶段。

6 预 防

行PCI和CTA造影病人风险评估对预防CI-AKI极为重要。术前、术中和术后进行合理预防性措施，包括停用肾毒性药物、造影剂类型和剂量调整等，对降低CI-AKI发病率有重要意义，因而存在肾功能不全和其他危险因素病人均应考虑。目前公认的肾功能不全高危病人行造影时均采用低渗非离子造影剂。若PCI术者操作熟练，造影剂剂量明显降低。相较于单向血管造影，双向血管造影能降低造影剂剂量[24]。

6.1 水化 造影前水化普遍认为是预防CI-AKI的有效措施，一项针对1 620例PCI病人前瞻性研究发现，术前使用生理盐水水化病人术后CI-AKI发生率为2.0%；术前采用0.45%低渗盐水水化病人CI-AKI发病率降至0.7%[35]，提示针对PCI和冠状动脉CTA病人采用低渗盐水水化，降低CI-AKI发生率干预效果可能优于常规生理盐水。一项荟萃分析指出，口服和静脉途径水化对CI-AKI的预防效果无明显差异[36]。目前认为水化预防CI-AKI机制主要通过增加血容量，增加肾灌注量，降低造影剂渗透性和利尿作用，并抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，提高一氧化氮等扩血管物质浓度。水化可降低肾小管造影剂浓度，从而减少造影剂对肾小管上皮细胞的直接损伤作用。普遍接受的水化用量为在心功能允许前提下，至少造影剂使用前、后6 h均经静脉给予等渗盐水1.0～1.5 mL/(kg·h)[37]。

6.2 碱化 围术期采用碳酸氢钠碱化，对造影剂注射后肾的保护作用逐渐被认识。动物实验发现，碳酸氢钠预处理疗效优于单纯生理盐水水化，其机制可能为抑制肾小管和髓质酸化及中和氧自由基[38]。有结果支持以碳酸氢钠为基础的造影前水化预防CI-AKI疗效优于生理盐水[39]；一项荟萃分析认为相较于生理盐水，碳酸氢钠保护作用无明显差异[40]。分析原因可能是水化与碱化对肾功能基线情况不同的造影剂使用病人均有不同的预防效果，因此，如何个体化使用碳酸氢钠和生理盐水预防CI-AKI需进一步研究。

6.3 抗氧化剂 由于CI-AKI发病机制中氧自由基损伤是重要的一环，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)可能在预防CI-AKI方面具有良好前景。一项大型随机对照双盲研究发现，静脉给予NAC(500 mg)与给予安慰剂病人相比，术后CI-AKI发生率并无明显差异[41]。一项针对急性心肌梗死拟行PCI术病人研究表明，使用NAC可能具有一定的肾保护作用；然而使用NAC和安慰剂病人住院期间死亡率和CI-AKI发病率并无明显差异[42]。推测NAC可能在无法进行彻底水化病人(如急诊冠状动脉CTA、有症状充血性心力衰竭)或更严重的肾功能障碍病人中更有意义。因此，如何针对性地选取适应证病人并合理使用生理盐水水化和NAC干预可能是抗氧化剂预防CI-AKI的研究重点。

6.4 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) 由于RAS系统激活参与CI-AKI发病和疾病进展，因此ACEI预防CI-AKI发生可能具有一定疗效。有研究发现，使用ACEI可发挥保护CI-AKI病人肾功能的作用[43]；另有研究发现ACEI具有肾毒性，因而可能加重患有基础肾病病人肾功能不全，因此，建议冠状动脉造影或CTA术前24 h内停用ACEI类药物[44]。一项针对7 230例接受PCI病人的回顾性研究表明，肾小球滤过率<60 mL/(min·1.73 m2)病人中，ACEI类药物可将造影剂肾病发病风险降低39%[13]，因此，英国等将术前继续使用ACEI类药物作为拟行PCI或冠状动脉CTA病人的常规预防性措施写入指南。

6.5 他汀类 目前认为他汀类药物对肾的保护作用可能与抗炎、抗氧化、扩张血管及改善肾微循环有关。临床研究结果显示，造影剂注射前大剂量使用他汀类药物对较严重肾病病人预防CI-AKI可能具有积极作用[45]；另有研究发现他汀类药物预处理能显著降低造影剂肾病发病率，因而，建议对所有拟应用造影剂诊断和介入治疗病人均考虑他汀类药物预处理[46]。相关研究发现，普伐他汀(每日10 mg)相较其他他汀类药物更能降低心血管疾病病人肾功能不全发病率[47]。

6.6 远端缺血预处理(remote ischaemic preconditioning，RIPC) RIPC是指应用短期缺血和再灌注对器官预处理，以预防其他器官长期缺血再灌注损伤，是一种安全、经济且具有良好前景的预防CI-AKI措施。近期研究表明，下肢RIPC可有效预防腹主动脉手术、冠状动脉搭桥术病人肾功能不全发病率[48-49]。针对PCI病人进行的RIPC能显著降低CI-AKI发病率[50]。有研究显示，糖尿病和肾功能不全病人使用RIPC治疗，CI-AKI发生率无明显降低，且是否使用RIPC治疗病人术后血肌酐、NGAL等指标无明显差异[51]。因此，RIPC在PCI和冠状动脉CTA病人CI-AKI预防中的应用依赖于大规模多中心、随机、双盲临床试验研究。

7 小 结

CI-AKI是PCI和冠状动脉CTA过程中的重要并发症，常导致住院时间延长、发病率和死亡率升高等。随着PCI和冠状动脉CTA逐渐应用广泛，CI-AKI发生率逐渐升高。患有基础肾功能不全、糖尿病、充血性心力衰竭病人具有较高的发病风险。合理的诊断和风险评估后，水化等干预措施可预防CI-AKI发生，新型生物标志物可早期诊断CI-AKI进行疾病监测，新的治疗方法对PCI和冠状动脉CTA病人能否预防CI-AKI需要进一步的临床研究评价。