系统性红斑狼疮合并代谢综合征病人发生心血管疾病的研究进展

王 鑫，张 涵，郭浩然，关坤萍

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种异质性自身免疫疾病，造成多器官损害。代谢综合征是单一个体异常聚集多种疾病危险因素状态，主要临床表现为腹型肥胖、高血压、高血糖和血脂异常等。SLE病人易合并代谢综合征加速心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的发生发展，但SLE病人CVD风险的增加是多因素导致的，包括传统的危险因素、炎症因素和疾病本身相关因素。代谢综合征作为全身促炎和血栓前的一种状态，可能在促进CVD发展的复杂网络中起主要作用，因此代谢综合征可能是SLE引发全身炎症和加速动脉粥样硬化之间的重要桥梁。现综述SLE和代谢综合征的相互关系、风险管理及其加速CVD潜在机制的相关研究进展。

1 SLE和代谢综合征的关系

1.1 血脂异常 近年来，血脂异常与CVD患病风险增加之间的关系得到充分证实和认可。SLE病人血脂异常患病率从诊断时的36.3%到3年随访后的60.0%甚至更高。SLE病人中，典型血脂异常表现为极低密度脂蛋白(VLDL)、三酰甘油(TG)升高和高密度脂蛋白(HDL)降低，并由于疾病活动导致血脂异常加重。Olusi等[1]证实上述改变，并发现SLE病人与对照组相比，低密度脂蛋白(LDL)导致动脉粥样硬化表型[即通过LDL亚类分析确定的小而密低密度脂蛋白(sd LDL)]发生率增加。氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)具有免疫原性，使巨噬细胞清道夫受体识别并摄取ox-LDL，形成富含脂质的泡沫细胞。与类风湿(RA)相比，SLE病人中较大比例出现一种新型促炎HDL亚型，即piHDLs，其与颈动脉斑块形成、CVD和低体力活动有关。piHDLs源于慢性炎症引起的结构性HDL变化，由于其不能逆转胆固醇转运和清除内皮下间隙ox-LDL，从而丧失其动脉粥样硬化保护作用，这是内皮损伤的第一步[2]。

1.2 肥胖 随着社会发展，肥胖症流行率逐年上升，已成为一个严重的公共卫生问题。有研究发现，与对照组相比，SLE病人腰臀比、久坐现象和体质指数(BMI)普遍增加；肥胖与SLE疾病活动独立有关，且在成人和儿童SLE病人中BMI升高与亚临床动脉粥样硬化显著相关[3]。因此，预防肥胖可能是减少SLE病人发生CVD的重要靶点。

1.3 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗已证明是2型糖尿病(T2DM)和CVD的独立危险因素。有研究发现，胰岛素抵抗在SLE病人中发生率高于对照组(44.1%与24.8%)，且与高BMI、腰围、高血压、皮质类固醇治疗和SLE损伤指数(SLICC)相关[4]。Sabio等[5]以胰岛素抵抗代替指标空腹胰岛素水平和稳态模型评估指数(HOMA-IR)评估SLE病人，发现与年龄和性别匹配的健康对照组比较，SLE病人存在严重的胰岛素抵抗。空腹胰岛素水平和HOMA-IR是静态估计，主要反映肝脏胰岛素敏感性。Miyake等[6]通过动态评估胰岛素敏感性证明轻度/非活动性SLE病人存在双激素代谢异常，其特征是糖耐量正常，β细胞功能和骨骼肌葡萄糖转运蛋白-4(GLUT-4)易位仍保持正常，但存在胰岛素抵抗和高糖原血症，结果提示SLE病人由于体内存在炎症反应及自身免疫反应，促进胰岛素抵抗发生，这可能是T2DM和CVD风险增加的原因之一。

1.4 高血压 高血压是SLE病人CVD发展的公认危险因素。有研究显示，SLE病人高血压患病率差异较大，在一些队列研究中达到77%[7]。Kiani等[8]研究187例SLE病人动脉粥样硬化进展的影响因素，明确年龄和高血压是颈动脉内中膜厚度(IMT)和斑块进展的独立相关因素。Thanou等[9]发现，无肾损害的活动性SLE病人血压升高频率(43.4%)高于非活动性SLE病人(25.7%)和对照组(16.7%)。Sabio等[10]研究通过测定女性SLE病人夜间血压模式，发现SLE病人夜间不良血压模式更常见，且这些模式与颈动脉-股动脉脉搏波波速(PWV)增加独立相关。

2 SLE合并代谢综合征的CVD及机制研究

代谢综合征存在使SLE病人更易患亚临床和临床心血管疾病。相关研究发现，代谢综合征与动脉粥样硬化、动脉僵硬、冠状动脉积分和颈动脉IMT及CVD有关[11]。Demir等[12]研究表明，SLE合并代谢综合征病人中，CVD(31.0%)、脑血管疾病(15.5%)和冠心病(6.9%)发生率均显著高于对照组。García-Villegas等[13]对2001年—2008年患有SLE的238例绝经前女性病人进行长期随访研究，结果显示，17.3%的病人并发CVD，相对患病风险增加1.48倍，多变量模型显示代谢综合征与心血管疾病独立相关。Mok等[14]对2010年招募的577例成年SLE病人进行队列研究；基线检查时，15%受试者符合代谢综合征标准诊断，平均随访66个月，23例(4%)病人出现CVD，常见的是中风(50%)和急性冠脉综合征(33%)；基线代谢综合征病人新CVD发生率高于无基线代谢综合征病人(11.0%与2.8%，P=0.001)，调整后相对风险增加2.38倍。虽然代谢综合征病人全因死亡率未显著增加，但由CVD直接引起的死亡(血管死亡率)与代谢综合征显著相关。表明SLE合并代谢综合征病人CVD更严重，危及生命。

脂肪组织是具有生物活性的内分泌和旁分泌器官。患有代谢综合征病人内脏脂肪营养过剩引起脂肪细胞肥大和增生，进而导致细胞坏死和缺氧，引发巨噬细胞浸润和脂肪细胞因子及其他促炎介质产生，如瘦素、白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)和C反应蛋白(CRP)。另一方面脂肪积累引起活性氧(ROS)产生，进而导致还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶增加，抗氧化酶减少，从而导致氧化应激增加，脂肪细胞不稳定产生，包括脂联素、PAI-1、IL-6和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)。

代谢综合征通过释放与肥胖相关的脂肪细胞因子形成一种低度慢性炎症的状态，造成胰岛素抵抗，增强血管和组织的氧化损伤。SLE通过疾病活动、抗磷脂和其他自身抗体、使用糖皮质激素等药物和其他非传统血管危险因素引发全身炎症、多器官损害。二者协同导致SLE合并代谢综合征病人形成一种慢性炎症、胰岛素抵抗、氧化损伤和内皮功能障碍并存的血栓前状态，从而引起病人CVD不均衡增加。

SLE合并代谢综合征病人中，IL-6升高刺激下丘脑-垂体轴导致胰岛素抵抗、高血压和中枢性肥胖发生[15]，并降低脂蛋白脂酶活性，导致巨噬细胞对脂质摄取增加，增加CVD风险。TNF-α是动脉粥样硬化和心力衰竭的重要介质，通过抑制胰岛素受体功能而加重胰岛素抵抗，增加心血管疾病风险。TNF-α可增加内皮和平滑肌核因子κB(NF-κB)激活，进而诱导血管黏附分子和细胞因子，导致炎症和泡沫细胞积聚。PAI-1参与胰岛素信号控制并通过增加血小板和纤维蛋白产物沉积而形成斑块，从而促进动脉粥样硬化发生。

多项研究发现，CRP水平升高与CVD及包括胰岛素抵抗在内的代谢综合征单个组分发生有关。虽然CRP在SLE血管损伤和CVD风险中作用尚不清楚，但CRP可能通过抑制调节内皮功能一氧化氮(NO)和前列环素途径，参与动脉粥样硬化的发生。Sabio等[16]研究表明，SLE合并代谢综合征病人主动脉，CRP、IL-6、尿酸、同型半胱氨酸(Hcy)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体等亚临床动脉粥样硬化标志物升高。多变量模型中，PWV升高与年龄、男性、代谢综合征、SLE病程和CRP有关。Mok等[17]研究中，SLE病人代谢综合征与超敏C反应蛋白(hs-CRP)、Hcy和可溶性血栓调节蛋白(sTM)水平升高有关，后者是心血管危险和内皮损伤的生物标志物。调整年龄和不包括代谢综合征的其他血管危险因素后，代谢综合征与SLE病人冠状动脉粥样硬化显著相关。

瘦素是一种促炎性脂肪因子，可增强巨噬细胞的吞噬活性和其他促炎性细胞因子的产生。SLE病人瘦素水平升高，尤其是合并代谢综合征病人。瘦素水平与BMI、HOMA-IR、CRP和IMT相关[18]。SLE病人和SLE合并代谢综合征病人BMI均较高，这可能是瘦素水平较高的原因之一。由于瘦素水平与CRP相关，慢性炎症可能是瘦素水平升高的另一原因。上述发现提示瘦素可能与SLE病人亚临床动脉粥样硬化有关。其他病例对照研究未显示SLE病人存在高瘦素血症，瘦素水平与SLE活动无关。结果差异可能与选择不同严重程度病人及免疫抑制疗法的影响有关。Li等[19]荟萃分析显示，SLE病人和对照组瘦素水平无显著差异。瘦素在SLE中作用存在争议，有必要进一步研究其在SLE合并代谢综合征病人中的作用。

脂联素是一种抗炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化、促血管生成、血管保护和胰岛素增敏的抗炎性脂肪因子。脂联素为胰岛素抵抗、肥胖和炎症之间联系提供进一步证据。脂联素抑制巨噬细胞对ox-LDL的摄取，并减少ROS产生。脂联素增加外周对胰岛素的敏感性，且随着脂肪含量增加而降低。代谢综合征病人脂联素表达减少，但SLE病人脂联素水平的研究产生相互矛盾的结果。脂联素水平与SLE疾病活动评分无关。高脂联素血症是SLE炎症增加的一种代偿机制，但也有研究认为血清常见脂联素高分子量亚型具有促作用[20]。因此，进一步研究脂联素不同亚型是非常必要的。

相关研究发现，不对称二甲基精氨酸(ADMA)、肠道微生物群、外周血循环内皮祖细胞(EPC)可能参与SLE合并代谢综合征病人CVD发生发展。ADMA是NO合成酶的一种强有力内源性抑制剂，ADMA积累与NO生成减少、血管内皮功能障碍和心血管不良事件有关。患有代谢综合征的肥胖受试者循环ADMA水平高于未患有代谢综合征受试者，且与较低的NO合成和胰岛素敏感性相关[21]。SLE病人ADMA水平升高与动脉僵硬和冠状动脉钙化有关。因此，NO代谢失调可能是SLE病人胰岛素抵抗、炎症和血管事件的潜在机制。肠道微生物群组成可调节体重和脂肪组织，并产生慢性低度炎症状态[22]。肠道微生物组成改变或失调，可能包括肥胖、T2DM和自身免疫性疾病在发病机制中发挥作用。有研究表明，肠道微生物组成的改变可能与SLE有关[23]，尽管这些肠道微生物确切作用尚未明确。SLE、代谢综合征、全身炎症、胰岛素抵抗和肠道微生物群之间的相互联系复杂，值得进一步研究。EPC数量减少和(或)功能受损可能参与SLE早期动脉粥样硬化发生[24]。代谢综合征与EPC减少和(或)功能障碍有关，提示一般人群EPC和代谢综合征存在相互作用，可诱导或促进CVD[25]。虽然SLE病人中几乎无关于代谢综合征参与循环EPC数据，但相关研究表明SLE病人EPC计数下降可能与某些危险因素有关，包括代谢综合征。因此，代谢综合征可能通过减少循环EPC促进动脉粥样硬化发生。

3 SLE合并代谢综合征的风险管理

目前，CVD是SLE合并代谢综合征病人的主要死亡原因之一，但对预防和控制CVD发生的最佳措施知之甚少。生活方式改变包括饮食和锻炼是重要的一线管理。一项荟萃分析表明，改变生活方式对降低代谢综合征病人异常严重程度和解决综合征是有效的[26]。虽然无针对SLE病人心血管疾病一级预防的具体建议，但有必要与临床医生、病人讨论管理计划。个体病人风险分层中，应考虑如慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)、抗磷脂抗体综合征、糖尿病或代谢综合征及过早绝经和过早动脉粥样硬化性心血管疾病家族史等风险增强因素。

SLE病人出现代谢综合征时，采用适当的生活方式和药物进行治疗。他汀类和贝特类药物除降低LDL和TG水平外，有利于提高HDL，降低某些促炎细胞因子，改善血管内皮功能和胰岛素抵抗[27]。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)和血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)作为一线治疗药物，其对SLE病人高血压具有额外的肾脏和心血管保护作用。二甲双胍广泛用于糖尿病的一线治疗，除降糖外，它具有多种心脏保护作用，包括胰岛素增敏、降低LDL和改善内皮功能。然而，这种药物对非糖尿病或糖尿病前期的代谢综合征病人是否有益，需进一步临床试验。

综上所述，多种因素导致SLE合并代谢综合征病人发生CVD不均衡增加。近年来人们对SLE合并代谢综合征在CVD并发症中作用有初步了解，但对控制和预防CVD的发生发展无最佳方案。因此，仍需进一步探讨CVD发生的危险因素和相关机制，为临床诊治提供更多的理论依据。