围绝经期女性冠心病与低密度脂蛋白亚型关系的研究进展

孙 飞，魏子秀

近年来，有关低密度脂蛋白(LDL)亚型与冠心病的关系成为研究热点。国内心血管疾病已成为导致女性死亡的首要原因[1]，且临床报道证明，女性冠心病发病率呈年轻化趋势[2]。

1 围绝经期女性冠心病与血脂异常关系

围绝经期医学主要指女性从生育年龄向老年时期的过渡阶段，主要发生于40～60岁，通常以永久性停经为特点。围绝经期女性多由于雌激素水平下降导致内分泌、自主交感神经、免疫功能等异常，出现相应身体及心理状况[3]，表现为易怒易激、面红心悸、月经失调等。围绝经期女性机体雌激素水平降低，黄体生成素及尿促卵泡激素水平升高等一系列因素致血脂代谢紊乱、冠状动脉粥样硬化等。流行病学研究显示，社会老龄化趋势逐年升高，围绝经期女性数量迅速增长，而心血管疾病并未引起大多数围绝经期女性的高度关注与重视。随着研究增多，对围绝经期女性冠心病的发生与进展进行深入研究，高血压、糖尿病、肥胖、血脂异常及吸烟认为是围绝经期女性冠心病发生发展的高危因素[4]。Framingham研究证明这些危险因素在女性中普遍存在，且较男性有更大的危险性和发病率[5]。有研究证实，围绝经期女性随着体重指数增加[6]，血脂水平升高[7]，且该人群血脂水平越高，冠状动脉病变程度越严重[8]。50岁后女性血脂水平高于男性，而女性高胆固醇血症治疗达标率仅为1.5%[8-9]，导致围绝经期女性相较于同龄男性冠心病发生率显著升高。提示应尽早干预围绝经期女性的血脂水平。

2 关于LDL亚型

LDL在动脉粥样硬化和心血管疾病的发生和进展中发挥关键作用。LDL由几个不同大小和密度的颗粒组成，包括大浮力、中间和小密度低密度脂蛋白(sdLDL)。sdLDL具有其他LDL亚组分更大的致动脉粥样硬化潜力，且sdLDL比例是预测心血管疾病较好的标志物，并非总LDL。循环sdLDL易在血浆中经多种致动脉粥样化修饰，如脱唾液酸化、糖化和氧化，修饰后的sdLDL是心血管疾病相关炎症过程中的有效诱导剂，进一步增加罹患其致动脉粥样硬化作用。

2.1 LDL子类及意义 LDL广泛定义范围为1.006～1.063 g/mL的脂蛋白，该范围包括中密度脂蛋白(IDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)。确切地说，LDL密度为1.019～1.063 g/mL，其分型通过各种实验室方法分离所得。超速离心和梯度凝胶电泳(GGE)及其修饰广泛用于LDL分析。基于不同分析方法的LDL分类缺乏统一性，使用这些方法的大多数研究，LDL颗粒分为3个或4个亚类，包括大(LDL Ⅰ)、中(LDL Ⅱ)、小(LDL Ⅲ)或非常小(LDL Ⅳ)低密度脂蛋白[10]。其中LDL Ⅲ和LDL Ⅳ统称为sdLDL。流行病学研究表明，sdLDL升高与冠心病风险密切相关[11-13]，且sdLDL较其他LDL亚组分具有较强的致动脉粥样硬化作用，是预测心血管疾病的重要指标。有研究表明，sdLDL在动脉粥样硬化病人血清中常见，且易受化学修饰影响，在血浆经氧化修饰后的sdLDL将进一步增加罹患冠心病风险。根据目前共识，血浆LDL分为表型A和B及介于两者之间的中间A/B表型[14]。表型A特征在于大浮力LDL(lbLDL)占优势，而表型B由sdLDL占优势，表型B在较多疾病中有报道，包括代谢紊乱、肥胖和2型糖尿病[15]，且认为是冠心病的危险因素。这种表型与血浆三酰甘油(TG)水平升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低和高肝脂酶活性降低有关[16]。因此，国家胆固醇教育计划(NCEPⅢ)认为sdLDL是心血管疾病的首要危险因素[17-18]。

2.2 sdLDL起源 有研究表明，患有代谢紊乱病人中sdLDL可能有多种来源。利用载脂蛋白E(ApoE)和载脂蛋白C(ApoC)-Ⅲ在载脂蛋白B(ApoB)代谢中的调节作用，对健康受试者和高三酰甘油血症病人进行研究[13]。血浆TG水平正常时，肝脏主要分泌含有ApoE且富含TG的VLDL，其迅速从循环中除去。高三酰甘油血症中，平衡转向含有ApoC-Ⅲ且富含TG的脂蛋白，具有较长的循环时间并转化为sdLDL。含ApoE的脂蛋白清除率降低。结果显示，sdLDL水平形成速率的升高和清除率的降低导致表型模式B的发展。结果强调控制高三酰甘油血症以降低心血管疾病(CVD)风险的重要性。有研究评估生活方式和饮食变化对TG和sdLDL产生的影响，其中一些膳食成分，如ω-3多不饱和脂肪酸，证明具有有益效果[19]。

2.3 sdLDL与CVD发生风险 sdLDL增加所致动脉粥样硬化作用与其颗粒的特定生物化学和生物物理特性有关。颗粒越小越有利于其渗入动脉壁，同时sdLDL循环时间长于通过与LDL受体相互作用从血流中清除大LDL颗粒，较长循环时间增加血浆sdLDL的致动脉粥样硬化修饰可能性[10]。已有文献证明，sdLDL(表型B)和sdLDL升高与CVD风险相关[20-22]。许多与动脉粥样硬化相关疾病中，如血脂异常、糖尿病和代谢综合征(MetS)，与sdLDL水平升高密切相关，其中sdLDL水平升高对代谢综合征病人未来心血管事件具有独立的预测价值[23]。相关研究表明，sdLDL含量是评估冠心病的最佳标志物，为评估CVD风险提供额外价值[11，18]。

3 重视围绝经期女性心血管疾病

一直以来重视关注男性心血管疾病较多，绝大多数女性病人及医生并未发现和重视女性心血管疾病危险因素的存在[4]，这导致女性较男性更易受到心血管疾病威胁，尤其是围绝经期女性缺乏典型临床症状，更易误诊或漏诊。在欧洲，因心血管疾病死亡病人中，女性占55%，而男性仅占45%。虽然女性心血管疾病发病年龄较男性约晚10年，但心绞痛症状较男性常见，心肌梗死死亡率高于男性[5]。更年期与女性心血管疾病发病时间接近，因此由于更年期综合征就诊的女性均应常规进行心血管疾病高危因素筛查，关注并重视检测围绝经期女性血脂水平，尤其是sdLDL测定，以更好地预测心血管疾病风险，进一步为女性心血管相关疾病的治疗和预防提供临床依据。

4 小 结

目前针对女性冠心病病人临床研究较少，且多集中于老年女性群体。围绝经期女性LDL相关研究较局限，极少涉及血脂亚分型。通过一系列相关临床试验进一步更新当前证据，为今后临床工作中开展早期血脂筛查、血脂异常诊断和治疗，预防或延缓围绝经期女性心血管疾病提供参考依据。