免疫性血小板减少性紫癜合并肺栓塞及脑出血1例并文献复习

曹建，李中东，郭荣，刘珍珍，焦婷婷，宋庆林

(1.新乡医学院附属焦作市人民医院 血液科，河南 焦作 454002；2.郑州大学第一附属医院 血液科，河南 郑州 450052)

免疫性血小板减少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura，ITP)常以出血为主要临床表现，但近年来研究发现ITP患者心脑血管栓塞事件发生率逐渐上升，低水平的血小板计数并不能阻止血栓形成，且有报道显示栓塞事件的发生可使ITP患者死亡率增加50%[1]，其机制目前尚不清楚，可能与血小板的病理性补体激活所致的血管炎症有关[2]。栓塞风险与血小板低所致的出血风险给ITP的治疗带来挑战。本研究对1例ITP合并肺栓塞及脑出血患者进行分析，以期提高临床工作者对ITP合并栓塞的认识，指导临床治疗。

1 病例资料

患者女，47岁，因鼻衄、皮肤瘀斑3 d就诊于信阳市中心医院，无头晕、心悸、胸闷、关节肿胀等不适，查血常规：血小板5×109g·L-1，白细胞、血红蛋白等无异常。风湿全套、类风湿检查：阴性。生化、凝血功能指标均在正常范围。骨髓穿刺(2018年12月12日)结果示：骨髓增生活跃，巨核细胞发育成熟障碍。流式细胞学检查：正常。染色体核型分析：正常。彩超未见肝脾、淋巴结肿大。确诊为ITP。患者口服泼尼松片治疗，每次55 mg，每日1次；皮下注射重组人促血小板生成素(thrombopoietin，TPO)，每次15 000 U，每日1次。治疗第10天血小板水平升高至80×109L-1，2018年12月27日停用TPO后血小板水平下降至30×109L-1，并出现头晕、咳嗽、痰中带血等症状，凝血功能(2018年12月29日)示：凝血酶原时间(protothrombin time，PT)为12.10 s(正常范围：8.8～13.6 s)，活化的部分凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time，APTT)为20.80 s(正常范围：26～40 s)，D-二聚体为7.87 mg·L-1(正常范围：0～0.3 mg·L-1)。头颅CT(2018年12月30日)示：左侧颞枕部硬膜下血肿。胸部CT(2018年12月30日)示：左肺下叶炎症，右肺下叶慢性炎症。经止血、抗感染、输血小板等治疗后，患者血小板水平仍未升高，于2019年1月4日转至华中科技大学同济医学院附属协和医院，血常规(2019年1月5日)示血小板23×109L-1，生化、风湿、类风湿检查均无异常，继续口服泼尼松，每次55 mg，每日1次，同时口服艾曲波帕，每次50 mg，每日1次。痰培养(2019年1月7日)检查示：白念珠菌感染。给予伏立康唑治疗，咳嗽症状缓解不明显，考虑合并肺动脉栓塞，查双下肢血管彩超(2019年1月19日)，结果示左侧小腿肌间静脉血栓形成。肺动脉CTA(2019年1月19日)示：右下叶后基底段及左肺下叶后基底段分支可见充盈缺损，考虑肺栓塞，左侧胸腔积液合并左肺下叶节段性肺不张。因血小板水平低于30×109L-1，未行抗凝治疗，血小板水平正常后出院，患者自行停服艾曲波帕。2019年2月22日于信阳市中心医院复查，血小板30×109L-1，再次住院接受丙种球蛋白(400 mg·kg-1，第1～5天)冲击联合TPO(每次15 000 U，每日1次，皮下注射)治疗，艾曲波帕口服每次50 mg，每日1次，效果不佳，血小板水平始终波动于(2～5)×109L-1，后于2019年3月4日转入郑州大学第一附属医院，血小板为4×109g·L-1，白细胞总数及血红蛋白等无异常，肝肾功能、风湿、类风湿检查、凝血功能均正常。给予大剂量地塞米松治疗，每次40 mg，每日1次，连续4 d冲击治疗，同时采用伏立康唑抗真菌治疗，患者血小板水平仍不升，于入院后第7天(2019年3月5日)给予西罗莫司治疗，口服，每次1 mg，每日1次，并保持西罗莫司浓度于5～10 ng·mL-1，15 d后患者血小板水平升至32×109L-1。凝血功能(2019年3月11日)示：PT为12.50 s，APTT为24.8 s，血浆纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)为0.73 g·L-1，D-二聚体为30.99 mg·L-1。肺动脉CTA(2019年3月12日)示：双上肺动脉分支少许栓子形成，双肺下叶炎症，双侧胸腔积液，双下肺膨胀不全。下肢血管彩超(2019年3月12日)示：左侧肌间静脉血栓形成。请介入科及心内科会诊后，给予低分子肝素钙2 000 IU皮下注射，每天2次，8 d后下肢血管彩超示左小腿肌间静脉血栓较前减小。将低分子肝素钙改为口服利伐沙班，每次5 mg，每天1次，患者于2019年4月5日晨间突发意识障碍、四肢抽搐、口吐白沫，查四肢肌力减弱，左侧巴彬斯基征阳性，血小板84×109g·L-1，白细胞、血红蛋白水平正常，PT为11.10 s，APTT为22.70 s，FIB为1.23 g·L-1，D-二聚体为1.02 mg·L-1，头颅CT示右侧顶叶脑出血、蛛网膜下腔出血。给予200 g·L-1甘露醇脱水降颅内压，及时输注血小板，给予卡络磺钠每次120 mg，每日1次，酚磺乙胺每次1.5 g，每日1次，止血等。复查头颅CT(2019年4月6日)示：右侧顶叶脑出血范围较前扩大，蛛网膜下腔出血较前增多，于2019年4月7日因脑室出血而死亡。

2 讨论

ITP是一种自身免疫性疾病，发病率为5/10万～10/10万[3]，由于血小板产生不足和血小板被破坏，导致外周血血小板计数减少(≤100×109L-1)，所以ITP患者多表现为出血症状，合并血栓栓塞者较少见。国外一项针对7 225例ITP患者的研究报道ITP合并动、静脉血栓事件发生率分别约为15%和6.9%[2]，合并肺栓塞及脑出血者目前尚无文献报道。

国外临床研究证实ITP患者静脉血栓栓塞症(venous thromboembolic event，VTE)的发生率确实高于一般人群[4-5]。本例患者风湿、类风湿、抗磷脂抗体检查均为阴性。国外研究发现，25%的抗磷脂抗体阳性患者在2.5 a内形成血栓[6-7]，狼疮抗凝物阳性或抗心磷脂抗体滴度增高(>40 U)时，VTE风险增加[6]。在治疗过程中，该患者接受大剂量糖皮质激素、丙种球蛋白冲击、血小板输注、TPO、艾曲波帕等治疗。二线治疗药物如环磷酰胺、利妥昔单抗[8]，促血小板生成药物如艾曲波帕和TPO等[9-10]，均有合并血栓形成的文献报道。该患者为中年女性，既往无心血管危险因素及脾切除史。一项多中心研究显示，年龄大于60岁、脾切除和激素治疗是血栓事件的独立危险因素[11]。国内一项针对699例ITP患者的回顾性研究发现，高龄(>60岁)、反复治疗的难治/复发ITP(≥3次)、心血管危险因素多(≥3个)、既往存在血栓病史的患者血栓形成风险较高，不同于国外研究的是，国内研究未发现脾切除与血栓发生明显相关[12]。

丹麦一项研究显示部分ITP患者合并VTE时血小板计数较低，10例合并VTE的ITP患者中，2例血小板计数分别为30×109L-1和34×109L-1[13]；另有研究发现43例发生血栓事件的患者中，9例血小板计数<50×109L-1[11]。本例患者发生VTE时血小板水平为26×109L-1，可见血小板计数低似乎并不能预防血栓栓塞事件的发生。

临床治疗ITP过程中，需平衡出血及血栓风险，因此很难确定ITP发病期间VTE的管理及抗凝治疗的持续时间。目前ITP的诊断治疗指南及专家共识尚未提及关于ITP合并VTE的防治[3,14]。国外学者认为，ITP患者血小板水平低于20×109L-1时，发生出血可能性较大，治疗以预防出血为主，对于血栓高风险的ITP患者，仍建议尽早行抗凝或抗血小板治疗，建议启动抗凝治疗的最低血小板水平为30×109L-1，但尚无循证医学证据[15]。另有学者认为对于血栓形成高风险的ITP患者，即使患者血小板水平低于30×109L-1，也可在快速提升血小板的同时联合半量或全量抗凝剂预防血栓，抗凝治疗时间的长短取决于静脉血栓栓塞的类型及是否存在可逆转的血栓形成危险因素[16]。本例患者对大剂量激素及丙种球蛋白冲击反应均较差，随后联合西罗莫司升血小板治疗，血小板于联合西罗莫司治疗后13 d开始稳定上升，于患者血小板大于30×109L-1时启动抗凝治疗，给予低分子肝素皮下注射，期间动态监测凝血功能，均在正常范围，复查血管彩超，左下肢肌间血栓较前缩小，再次请介入科会诊后，建议口服利伐沙班。美国FDA建议利伐沙班用于预防VTE的剂量为每次10 mg，每天1次。有文献报道口服小剂量利伐沙班(每次10 mg)，持续1～40 d，抗凝效果优于伊诺肝素，且出血风险更小[17]。本研究中将低分子肝素改为口服利伐沙班，每天10 mg，为降低出血风险，一天后改为每次5 mg，每天1次，患者出现脑出血。

ITP患者合并出血在临床上很常见，但出血多于患者血小板水平较低时发生，通常ITP患者血小板低于20×109L-1时，易合并严重出血[18]。皮肤瘀点、瘀斑为ITP患者最常见的出血表现，颅内出血较少见，颅内出血是ITP的主要致死原因[18]。ITP患者颅内出血最常见部位为脑实质及蛛网膜下腔[19]，该患者治疗期间首次出血部位为左侧颞枕部硬膜下，硬膜下出血在ITP脑出血中很罕见，硬膜下血肿常伴有外伤史，而该患者无外伤史，考虑其为自发性硬膜下血肿。文献报道，随着ITP的治疗，出血量较小的硬膜下血肿可逐渐自行吸收[19-20]，该患者未接受手术治疗，后硬膜下血肿逐渐消失。对于ITP患者，发生脑出血最常见的诱因包括外伤、高龄、高血压病史、病毒感染等，该患者再次脑出血时血小板水平在84×109g·L-1无上述诱发因素。有研究表明，ITP患者较正常人血小板第3因子有效活性降低，血块收缩试验百分比明显减少[21]。该患者尽管血小板水平接近正常，但可能因其血小板功能较常人低，因而自发颅内出血。

总之，对于合并VTE的ITP患者，抗凝治疗需个体化，对于既往有栓塞病史、脾切除术后及高龄等高血栓风险患者，早期完善血栓易发风险因素，如风湿、类风湿、抗磷脂抗体等的检查，及时完善血管彩超等检查，排除血栓可能，同时慎重选择治疗药物，必要时可早期联合抗凝药物治疗，预防血栓事件发生。抗凝治疗过程中需动态监测凝血功能等，防止出血可能。