银屑病与肥胖的相关性研究

2020-01-08李斌董玲玲聂振华

中国中西医结合皮肤性病学杂志 2020年6期

李斌，董玲玲，聂振华

（1.乐陵市中医院，山东乐陵 253600；2.天津中医药大学，天津 300193；3.天津市中医药研究院附属医院，天津 300120）

银屑病是一种有遗传背景的自身免疫性疾病。最新的流行病学调查结果显示银屑病患者肥胖的发生率高于普通人群，肥胖可能是银屑病的独立危险因素，且与其严重程度有关[1]。Wolk等[2]的研究结果显示银屑病患者有较高的体质量指数（BMI）时，可以增加患者发病时的银屑病面积与严重程度指数（PASI）评分。Bremmer等[3]的研究结果显示肥胖的银屑病患者较非肥胖患者治疗效果差，中度至重度银屑病的肥胖患者如果在治疗过程中有效控制高热量饮食，会增加治疗效果。

1 肥胖

肥胖是指过多的脂肪堆积，并可能对身体产生负面影响，笔者常用BMI来衡量患者是否属于超重或肥胖。在病例对照及横断面研究中发现，较高的BMI与患银屑病的风险有关，BMI数值越高，患银屑病的风险越大，研究调查发现当BMI在16.75～20时，危险系数最低[4]。除此之外，肥胖的其他指标，腰围、腰臀比、体质量值也与患银屑病风险有关，当腰围增加10 cm、腰臀比增加0.1个单位，体质量增加5 kg时，患银屑病的风险分别增加24%、37%和11%[4]。

2 银屑病与肥胖的相关性

2.1 遗传基因研究发现，银屑病主要的易感基因HLA-Cw6与肥胖有关，银屑病与肥胖可能存在相同的遗传易感位点[5]。Jin等[6]的研究显示，HLACw6+患者患银屑病的风险是HLA-Cw6-患者的8.33倍，且HLA-Cw6+伴发肥胖的患者患银屑病的风险是HLA-Cw6+不伴发肥胖患者的35倍。

2.2 脂肪组织、脂肪细胞、脂肪因子肥胖不仅仅是脂肪的增加，脂肪组织中细胞成分也会有相应的变化。与体质量正常人群比较，肥胖患者可能分泌较多的肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1、IL-6、血管内皮生长因子（VEGF）、干扰素（IFN）-γ等炎性因子[7]。这些炎性因子可能是参与银屑病患者的病理改变中的部分原因。多项研究发现银屑病患者体内较正常人群IL-21、银屑病蛋白、瘦素、抵抗素等水平显著升高，且瘦素、抵抗素与BSA、PASI、IL-21呈正相关性[8]。

在银屑病的相关研究中发现，银屑病患者体内瘦素水平较对照组高，肥胖的银屑病患者瘦素水平较非肥胖银屑病患者高，且与银屑病的严重程度呈正相关性[9]。在动物实验中发现，瘦素缺乏症可以对抗类似银屑病的炎性反应。瘦素是一种促炎脂肪因子，可能通过刺激角质细胞增殖和诱导促炎细胞因子产生而产生致银屑病作用[10]。研究显示瘦素的水平与机体体脂量、脂肪细胞的大小有关，作用于下丘脑核，在脂肪组织与胰岛素之间起负反馈作用，通过增加饱腹感和能量消耗来调节体质量[11]。多项研究表明，瘦素使Th2细胞因子的产生减少，Th1细胞因子的释放增加，促使角质形成细胞分泌较多的炎性因子如IFN-α、IL-6、IL-8等，加剧局部的皮肤炎性反应，增加银屑病的易感性和严重程度[12]。抵抗素与肥胖呈正相关性，抵抗素有诱导胰岛素抵抗，影响葡萄糖、脂质代谢，刺激角质形成细胞增殖，加剧皮肤炎性反应的作用，相关研究显示，银屑病的严重程度与血浆中抵抗素的浓度相关，当银屑病经治好转，抵抗素水平下降[13]。

与瘦素、抵抗素不同，脂联素是一种抗炎脂肪因子，主要由血液循环和白色脂肪组织中的外周血单核细胞产生，有调节机体代谢和能量平衡、增强胰岛素的敏感性、增强机体对葡萄糖的吸收，减少肝糖原生成，增加肝脏和肌肉组织中游离脂肪酸的氧化的作用。相关研究结果显示，与对照组比较，肥胖组血清脂联素水平低，当体质量减少时，机体脂联素水平升高[14]。其发生机制可能与脂联素能够增加抗炎介质的产生，抑制角质细胞的增殖有关[15]。当体内脂联素水平降低，机体促使内皮细胞、树突状细胞等产生较多炎性因子，形成恶性循环。

脂肪细胞在早期脂肪生成过程中会释放大量的抗菌肽，抗菌肽可以激活树突状细胞从而产生更多的炎性因子[16]。有研究发现银屑病患者皮损内抗菌肽增加，抗菌肽可能是诱发或加重银屑病的危险因子之一[17]。研究显示，肥胖患者有较多的白色脂肪组织，这些白色脂肪组织是体内记忆T细胞的储存器，淋巴细胞可以产生大量的IL-5、IL-6和IL-2、IL-13等细胞因子，调节炎性反应[18]。因此，脂肪细胞中发现的这些淋巴细胞可能是导致银屑病产生炎性反应的另一个重要因素。脂肪组织是一个内分泌器官，能产生脂肪因子，来调节各种代谢功能，如糖代谢、炎性反应、血管稳态、凝血等[19]。超重、肥胖会导致促炎脂肪因子的过度分泌，抗炎作用的脂肪因子的分泌减少，继而导致脂肪因子功能失调，影响局部和全身炎性反应[20]。

2.3 脂肪酸在高脂饮食中发现的脂肪酸主要来源于脂肪组织。肥胖患者，饮食结构不合理，长期高脂饮食可以诱导参与脂肪酸代谢的酶表达，促使Th17细胞的分化，后者在银屑病发病中起着至关重要的作用。咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型表明，疾病的严重程度与游离脂肪酸浓度密切相关[21]。此外，喂养高脂饮食的小鼠皮肤IL-17a、IL-22表达增加[22]。高脂饮食还可导致Th17/Treg的失衡，可能与饮食改变肠道菌群，影响机体免疫应答的调节有关。

3 治疗

肥胖的银屑病患者在传统治疗方面存在诸多困难。且多数患者伴有高血压、高血脂、高血糖等问题，这可能会进一步增加治疗难度。当按体质量调整剂量治疗药物时，治疗费用及机体对药物的负担也会增加。生物制剂的出现及普及对于银屑病患者是新的治疗选择，生物治疗过程中由于瘦素释放的减少引起嗜食，可能会导致部分中重度银屑病患者体质量增加。对生物制剂的治疗反应结果调查显示，BMI是治疗反应的一个预测因子，即随着BMI的增加，PASI评分降低75%的患者比例降低[23]。相关研究发现，通过调整饮食结构、增加运动、手术等方式减轻体质量，可以降低体内TNF-α、IL-6、IL-8、C反应蛋白等炎性因子水平，有助于改善银屑病病情[24]。