IL-36和IL-17在系统性红斑狼疮的发病机制中的研究进展

李街青，史建强

（广东医学院附属医院，广东 湛江 524001）

系统性红斑狼疮（SLE）是一种伴有多种自身抗体产生的自身免疫性疾病，可侵犯皮肤、浆膜、关节、肾、中枢神经系统及血液系统等，并影响体液、细胞免疫，补体系统，本病以育龄女性多见，其发病率约为男性的10倍，且近年来SLE的发病率仍在上升[2]。SLE的发病机制普遍认为由遗传、性激素以及环境因素相互作用成为一定的诱发因素，使得机体免疫功能进行性失调，自身反应性B细胞功能亢进产生多种自身抗体引起相关脏器及皮肤损伤[3]。尚未完全阐明的发病机制，使得此方面研究成为热点及难点，也较迫切。而近些年研究发现，白细胞介素（IL）-36及IL-17与SLE存在相关性，本文主要综述二者在此病中的研究进展。

1 IL-36与SLE的关系

1.1 IL-36的概述 IL-36主要位于人类基因2号染色体上，发现于DNA数据库中，与IL-1同源，包括 3 种激动剂，即为 IL-36α，IL-36β 和 IL-36γ（以前分别称为 IL-1F6，IL-1F8 和 IL-1F9）[4]。这 3 种激动剂均与由IL-36受体（IL-36R）和共受体IL-1受体辅助蛋白（IL-1RAcP）组成异源三聚体复合物，异源三聚体复合物与衔接蛋白髓样分化蛋白88（MyD88）结合，激活信号级联途径，并调节靶基因的表达，发挥促炎作用。IL-36Ra充当类似于IL-1Ra/IL-1系统的天然抑制剂作用，与IL-36R结合后会终止信号传导反应，从而抗炎[5]。

1.2 IL-36在SLE中的作用 目前IL-36细胞因子在自身免疫疾病中主要起促炎作用，在免疫系统中经过中性粒细胞蛋白酶裂解及活化，与其特异性受体复合物IL-36R结合作用于树突状细胞、T淋巴细胞和角质形成细胞，生成大量的促性炎因子、趋化因子及抗菌肽等，募集更多的淋巴细胞、中性粒细胞和树突状细胞，从而进一步启动并放大炎性反应级联反应[6]。而作为免疫相关的结缔组织病SLE，多项研究显示此病存在大量表达的IL-36，Mai等[7]通过对SLE患者及健康患者血清IL-36细胞因子检测，发现SLE患者血水平显著增高，其中的IL-36α和IL-36γ水平与疾病程度存在正相关，包括SLE疾病活动度评分（SLEDAI），关节受累和补体C3水平。而IL-36中的IL-36β和IL-36R也有研究者发现在SLE患者表达较常人显著升高，主要表达于患者的血清及皮损中。高表达的IL-36家族主要通过调控相关的免疫细胞产生促炎性因子促进疾病发生，Chu等[8]研究发现IL-36α和IL-36γ可诱导SLE患者外周血单个核细胞（PBMC）不断释放IL-6等促炎性因子，且与Breg淋巴细胞的表达量呈负相关，与血浆中高浓度的IL-10呈正相关。而IL-10与SLE疾病活动密切相关，产生于单核细胞、Th2、调节性T和B淋巴细胞，Breg淋巴细胞的失调使得各种免疫调节细胞因子及转化生长因子无法表达，免疫细胞过度表达促进SLE的发展，也证实IL-36的过表达在SLE中发挥的促炎作用。

2 IL-17与SLE的关系

2.1 IL-17的概述 IL-17A也通常称为IL-17，主要由独特CD4+T辅助（Th）亚群的辅助性T细胞17（Th17）分泌的特征细胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-21 和 IL-22（2，10，11），这一系列细胞因子可使T细胞激活以及刺激上皮细胞、内皮细胞等细胞，从而产生IL-6、IL-8、粒细胞-巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）等炎性细胞因子，引起局部炎性反应和组织损伤[9]。上述的IL17家族成员以同源二聚体（如IL-17A/A和IL-17F/F）或异源二聚体（如IL-17A/F与IL-17R结合，介导炎性反应，引起机体发生免疫防御，进一步促进多种自身免疫病的发生发展[10]。

2.2 IL-17在SLE中的作用 多项研究证实IL-17参与了SLE的病生理过程中，有一定的致病作用。与健康对照组相比[11-12]，SLE患者血清中IL-17A浓度和活化PBMCs中IL-17A的mRNA的表达显著增加，且与SLEDAI呈正相关[13]。在皮肤受累的SLE患者皮肤活检示IL-17A的表达量高于正常人，提示IL-17A参与了SLE免疫发病[14]。在狼疮脑炎的脑脊液中显示有IL-17A的表达，除了血液系统、皮肤、脑脊液[15]中表达较高的IL-17A，在狼疮肾炎的肾脏活检中也发现IL-17A升高[16]，如此分布广泛及高表达的IL-17如何在SLE患者大量发挥致病作用？主要通过与染色质重组复合物（BAF）协同避免B细胞受到B细胞抗原受体（BCR）介导的凋亡，维持B细胞增殖并分化成免疫球蛋白分泌细胞，活化的B细胞维持生发中心（GC）生成，不断产生自身抗体，刺激大量炎性细胞生成引起相应的靶器官受损[17]。而研究发现产生的IL-17的细胞除了TH17细胞外，SLE的患者的外周血双阴性T淋巴细胞（DNT）同样可以产生IL-17，主要引起狼疮肾炎，由于DNT细胞分泌各种促炎性介质可渗透至肾脏中，IL-17发挥主要作用，经处理的IL-23R（IL23可有效促进DNT细胞扩增）缺乏的C57BL/6-Faslpr/lpr小鼠使得DNT细胞数降低，其IL-17表达随之减少，发现小鼠的各种狼疮症状明显减轻[18]，抗dsDNA抗体、肾小球IgG和C3沉积在内的自身反应性降低，肾损伤显著降低。为了进一步证实IL-17A是SLE中自身免疫和狼疮性肾炎必需的，Summers等[19]对野生型（WT）和IL-17A小鼠分别给予降植烷（Pristane，对基因完整的小鼠给予后会产生自身抗体和增殖性肾小球肾炎，类似于人狼疮性肾炎），结果显示WT小鼠中检测到全身性IL-17A，并出现狼疮肾炎症状，另外一组促炎性细胞因子、干扰素（IFN）-γ和肿瘤坏死因子（TNF）的水平降低，肾小球IgG，补体沉积较轻，肾脏损伤轻。此外在狼疮鼠模型中通过抗CD3抗体有效阻断生成IL-17的T细胞活化，狼疮鼠的病情得到明显缓解[20]，综上均提示IL-17A在SLE患者促进炎性细胞及自身抗体生成，尤其加重肾脏中免疫复合物聚集，加速肾炎进展。

3 IL-36、IL-17与 SLE

已有大量的研究结果显示IL-36和IL-17在SLE中发挥一定的致病作用，而IL-36主要通过免疫调理及免疫激活作用参与树突细胞与Th细胞的激活、抗原提呈及刺激促炎性因子产生促进SLE进展，Th17属于Th细胞分化群中的一种，IL-17作为Th17分泌的主要促炎介质，IL-36可能通过间接调控Th17的分化增加IL-17的表达量，也可能存在相互调节。研究已证实IL-36和IL-17A在银屑病中协同致病，在人角质形成细胞模型中予以IL-17A干扰角质形成细胞的分化，刺激各种抗微生物肽、趋化因子及促炎性因子表达，并分泌出下游效应子IL-36，与IL-17A共同诱导角质形成细胞中炎性细胞因子、趋化因子及TNF的表达，进而维持银屑病表型[21-22]。此外，在广义脓疱性银屑病患者中发现自身释放IL-36炎性因子可促进CD4+T细胞增殖，使得Th17应答产生大量的IL-17A，进一步加重病情。干扰素调节因子4（IRF4）和维甲酸相关孤核受体γt（RORγt）可促进Th17分化，二者可由IL-1调节其表达量，使得Th17从幼稚分化为成熟过程中需要T细胞中的IL-1一定的信号传导作用，IL-1还可通过与IL-6和IL-23协同调控Th17分化以及Th17表达细胞因子，导致关节炎及自身免疫疾病的发生[23]。在银屑病中二者明显存在一定的相互作用促使疾病不断进展，对于SLE，Mai等[7]研究显示SLE患者高表达的IL-36通过激活NF-κB和MAPK两种途径，促进Th1应答，不断增殖、分化，诱导产生包括 IL-1β，TNF-α，IL-17 和 IL-22等多种促炎性细胞因子，进一步恶化病情。在SLE中起主要作用IL-36β研究发现可通过激活PI3K/Akt通路上调小鼠脾单个核细胞IL-17A表达（P<0.05），且在SLE患者外周血中单个核细胞中给予一定浓度的IL-36β作用一定时间，结果显示IL-36β可通过PI3K/Akt通路明显增加IL-17A表达（P<0.05）[24]。以上都证实IL-36能够增加SLE中IL-17的表达，二者存在一定的相关性，所以IL-36在调节Th17/IL-17信号传导中的作用是什么？IL-36如何与IL-17相互作用，从而促进SLE的发展？IL-36是否只通过PI3K/Akt等信号通路调节下游信号转导，然后影响IL-17的产生，加重SLE的发生？关于此方面研究报道较少，也需要进一步探讨。

4 展望

SLE是损害多系统和器官的自身免疫性疾病，而已有大量研究证实患者血清、肾脏等均存在IL-36与IL-17的浸润，并都在疾病中起到了关键的致病作用，二者是否存在一定的联系共同促进SLE的发生与发展？IL-36是否经过固定的信号通路影响T细胞亚群的分化而增加IL-17的生成?阻断相关信号通路转导后能否有效降低IL-17的表达量，缓解SLE症状？这都有待深入探究，从而阐明SLE的致病机制，为拮抗IL-17的生物制剂在SLE的治疗奠定理论基础，并有望开发出新型、高效、靶向生物制剂取代激素治疗自身免疫性疾病。