肌少症的病因机制

周 静 丁浩（通讯作者）

（重庆医药高等专科学校 临床医学院 重庆 401331）

肌肉减少症（Sarcopenia）简称肌少症，是伴随衰老而发生的骨骼肌质量和功能减退的一种疾病，其症状表现为骨骼肌纤维体积和数量（质量）、骨骼肌力量及运动能力的衰减。肌少症会降低老年人的活动和自理能力，增加运动损伤和残疾的风险，导致严重后果。近年来，肌少症已经成为老年病学的研究热点之一。但到目前为止有关肌少症发病机制尚为完全清楚，其病因可能有以下几种。

一、遗传

肌少症在一定程度可能与遗传因素有关。研究表明，遗传可解释下肢肌肉性能57%的变化和日常活动能力的34%变化。肌肉生长抑制素途径中的生长分化因子8（GDF8）、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A（CDKN1A）和成肌细胞分化抗原1（MyoD1）等基因与下肢肌力有关联。调查表明，纯合个体具有较低的股四头肌力；IGF-2基因型与手臂和腿部力量有关。一项新近的研究发现了影响人类握力的16个重要基因，其中之一为MGMT，该基因负责修复DNA烷基损伤此外和保护正常细胞对抗肿瘤发生。这些研究提示，肌少症的病因有明显的遗传成分。

二、神经肌肉功能

肌肉的质量和力量的丧失与衰老过程中神经生理学功能的下降有关。65岁以上个体的运动脑区活性降低，运动神经元氧化应激增强，肌纤维能量代谢受损。调查表明，70岁后，运动神经元的下降约50%，从而导致肌肉动作和肌肉强度减退。II型纤维 平均面积随着年龄的增长而减少20到50%，而I型纤维则减少1～25%。 90岁老人的I型和II型纤维数量约有青年人一半左右。

年龄相关的神经肌肉接头（NMJ）在肌肉骨骼损伤的发生与老化中有关键的作用。NMJ由三个部分组成：突触前（运动神经末梢）、突触内（突触基底层）和突触后（肌纤维和肌膜）。当动作电位到达突触前时、电压依赖性钙通道开放，允许钙离子进入神经元，在突触间隙触发乙酰胆碱（Ach）传递。乙酰胆碱触发位于突触后膜的乙酰胆碱受体（nAChR）产生动作电位，从而激活位于肌膜的二氢吡啶受体（DHPRs）电压门控和兰尼碱受体（RrYs）。通过将RyRs绑定到肌钙蛋白，钙离子从肌质网重释放，导致横敲循环并产生肌力。

三、炎症因子

衰老的特征之一是血液和组织中炎症标志物水平增高，如白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素1（IL-1）、C-反应蛋白（CRP）等增高，老年人的这种慢性低度炎症被定义为“炎性衰老”。炎性衰老是导致肌肉质量和强度老化衰退的风险因素。此外，慢性炎症常引起明显的肌肉萎缩和肌无力。调查表明，肌肉的质量和力量均与血液TNF-αrn、IL-6 和C反应蛋白（CRP）的水平有关；高水平的IL-6与肌少症不良预后有关，也与肌肉力量丧失的风险有关。老年中度的亲炎症状态可能会影响肌肉功能，例如：Schwann细胞衰老与IL-6过度表达有关，提示炎症因子对年龄相关的轴突再生有影响；此外，炎症因子还影响氨基酸和蛋白质合成，导致肌肉组织合成失衡和蛋白质分解过度。

炎症因子或其它促炎蛋白的慢性升高可导致前期肌少症。高水平的炎症因子也可能激活蛋白降解酶通路，降解肌原纤维蛋白，导致肌肉质量损失和IGF-1生产降低。研究表明，蛋白降解酶通过上调连接酶基因（Atrogin和MuRF1）而激活肌肉蛋白水解，而这两个基因受控于TNF-α和IGF-1/Akt。然而，细胞因子的作用可能非常复杂。比如，高水平的IL-6的影响仍然存在矛盾。IL-6可能既是炎症因子，也可能是抗炎因子。研究表明，血液IL-6与肌肉IL-6可能存在差异，可以抑制TNF-α。TNF-α可通过激活细胞凋亡而造成肌肉质量减少， 但这种作用依赖于IL-6的构型和位置。

肥胖与炎症因子有关，可能对肌少症的发生有重要作用。同时有肥胖和肌少症的症状称为肌少性肥胖，肌少性肥胖比肌少症或单纯肥胖更加严重。肌少性肥胖与肌间脂肪增加有关，但缺乏验证数据。骨骼肌脂肪浸润影响肌肉强度，导致收缩力减弱，肌纤维中脂肪酸过多会干扰正常的细胞信号。这提示，脂肪与肌少症的病因机制有关，二者可能存在恶性循环。肌肉质量的减少导致体力活动降低，造成肥胖，增强分解代谢信号解，进一步减少肌肉质量。然而，随着年龄增长，脂肪质量的增加通常先于肌肉质量的减少，较瘦的人的肌肉也会减少。这表明，肌少症并不必然伴随肥胖，但在老年肥胖由于脂肪增高，相关的慢性炎症状态可能会加速肌肉损失，从而造成肌少症。

四、AMPK

AMPK是调节机体能量代谢、抵御氧化应激、保护细胞的重要蛋白激酶。有三个上游的激酶可激活AMPK，包括肝激酶B(LKB)或称serine/threoninekinase 11 (STK11)，钙离子/钙调蛋白依赖蛋白激酶激酶(CaMKKβ)和转化生长因子β活化激酶(TAK1)。此外，AMPK信号受上游的insulin/AKT、cyclic AMP/PK和RAS/MEK/ERK等信号通路抑制调控。AMPK控制与健康和寿命相关的多个下游信号网络，如FoxO、mTOR/ULK1、CRCT-1/CREB和SIRT1通路。AMPK通过对UCP的调控而抑制活性氧（ROS）的产生。老年大鼠的骨骼肌AMPK活性降低，表达水平降低，因而可能导致氧化应激加剧，而抗炎能力降低。由于ROS是老年肌肉患肌少症的一个重要诱因，AMPK表达降低可能导致老年肌肉质量和功能衰退。

五、钠离子电压门控通道

Nav通道基因家族（Nav1.1-Nav1.9， NaVX）编码钠离子电压门控通道，后者对神经肌肉的动作电位传导非常重要。成人骨骼肌有两种NaV亚型表达（NaV1.4和NaV1.5），在心肌中，NaV1.5受CASK的抑制。NaV1.5与衰老有紧密关系，主要在去神经支配的肌肉表达。老年大鼠骨骼肌由于可用的钠离子通道增多，钠离子流密度增高，NaV1.5的蛋白表达上调。尽管NaV1.5在肌肉重的功能还不清楚，但近来的研究表明，老年的肌肉重NaV1.5活跃的肌纤维表现出更明显的萎缩。

六、 Agrin-MUSK信号通路

乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor， AchR)聚集在突触后膜，是NMJ分化的关键因素之一。AchR的作用需要神经焦聚蛋白（Agrin），该蛋白激活肌肉特异性激酶（MUSK），而MUSK是汇聚AChR的必要条件。 Agrin沿轴突运输和最终释放到突触的基底层，由神经胰蛋白酶灭活（一个突触的蛋白酶，产生22 kDa的可溶性agrin的C-末端片段，CAF），CAF在血清中较多，Agrin的蛋白水解使NMJ失能，可能导致肌少症。相似的研究发现，在运动神经元中过表达神经胰蛋白酶后，小鼠出现肌少症表型。老年大鼠的AchR的亚基之一CHRNa1发生上调，其与MUSK 的协同作用会导致突触外基因去抑制，从而造成NMJ失能，这与老年肌肉质量和力量下降有关。

综上，肌少症的病因可能有神经肌肉功能的丧失、内分泌失衡、炎症因子、氧化应激等。已有研究分析了动物和人在老化期间肌肉质量和强度降低相关的基因表达变化， 发现了一些潜在的分子机制。要完全揭示肌少症的病因，尚待从更多的角度开展研究。