肾癌骨转移的最新治疗进展

金鑫奇 陈军军 陈彦 孙凌凌 褚强*

310000浙江大学医学院附属第二医院（孙凌凌）

在2018年美国新发癌症病例中，肾癌（RCC）发病例数在男女中均名列前十［1］。高发年龄为60~70岁，男性比女性更常见。肾癌最常见的转移部位为肺，其余依次为骨（约20%~35%）［2］。转移性肾癌患者的中位生存期约8个月，5年生存率仅为10%［2］。肾癌骨转移患者的骨完整性破坏，可导致骨相关事件（SRE）的发生，包括疼痛、即将发生的骨折、神经压迫，高钙血症甚至可能需要手术干预和其他治疗的病理性骨折。除骨并发症外，肾癌骨转移常影响患者的无进展生存期和总体生存率［3］。转移性肾癌的发病率逐年增加，晚期肾癌患者的总体预后较差。虽然最近几十年在靶向治疗SRE方面取得一定进展，有助于改善患者的生活质量，但仍需进一步提升治疗效果，降低发病率和死亡率。本文对肾癌骨转移的最新治疗进展综述如下。

1 药物治疗

1.1 二磷酸盐类二磷酸盐广泛用于治疗各种恶性肿瘤包括RCC，改善患者的生活质量。其可抑制破骨细胞活性，从而减少骨吸收。临床试验已经确定该类药物的安全性和功效，可减少SRE，如减轻疼痛［4］。目前多种二磷酸盐包括氯磷酸盐、帕米磷酸盐、伊班磷酸盐和唑来磷酸已经被用于预防SRE。唑来磷酸是一种强效的抑制破骨活性的药物，已用于治疗乳腺癌、去势抵抗性前列腺癌、肺癌和RCC转移患者的临床研究［4-5］。虽然唑来磷酸被广泛用于治疗骨转移性，但相比其他肿瘤的转移，这种药物较少用于治疗RCC转移。Broom等［5］联合唑来磷酸和依维莫司治疗RCC骨转移患者，12周治疗后，唑来磷酸和依维莫司联合组患者的中位无进展生存期为7.5个月，而单用依维莫司治疗的患者中位无进展生存期5.4个月。联合治疗组患者首次出现SRE的中位时间为9.6个月，单一治疗组患者（依维莫司）为5.2个月［6］。其认为唑来磷酸加入依维莫司治疗中可显著减少骨吸收，并可促进肿瘤控制。唑来磷酸在体外也可诱导肾癌细胞发生凋亡［7］。

临床研究表明二磷酸盐具有潜在的直接抗RCC效应和防止肿瘤进展的作用。二磷酸盐同时改善系统性靶向治疗转移性RCC患者的预后，如提高临床反应率、无进展生存期和总体生存期［8］。Mckay等通过临床试验数据库进行汇总分析双磷酸盐治疗对RCC骨转移结局的影响。该研究包括2749例采用不同靶向治疗剂治疗的患者，如舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、西罗莫司、西罗莫司+干扰素-α（INF-α）或INF-α单独使用。发生骨转移的RCC较未发生转移的RCC预后差（13.2个月vs20.2个月）；与未使用双磷酸盐治疗的患者相比，使用双磷酸盐治疗并未改善患者的无进展生存期或总生存期［9］。二磷酸盐治疗存在一定副作用，流感症状在急性期很常见，可以简单进行镇痛管理。对RCC患者需特别注意肾毒性，可通过剂量来控制肾毒性［10］。另外一个潜在的、较少见的严重并发症是下颌骨坏死，在联合治疗中很常见，建议患者应在治疗前和期间进行定期牙科检查。

1.2 地诺单抗破骨细胞主要通过RANK-RANKL介导骨破坏，因而抑制此通路可抑制骨吸收。地诺单抗（Denosumab）是一种结合RANKL的人源化单克隆抗体，抑制骨吸收，用于晚期癌症患者和双磷酸盐治疗失败的患者。一项大型III期临床试验表明地诺单抗治疗肾癌在整体生存率、无疾病进展率和不良事件方面与唑来磷酸效果相当［11］，此研究纳入800例RCC，其中>100例患者伴有骨转移。Henry等［11］分析3项随机III期临床试验，进行对比地诺单抗与唑来磷酸治疗骨转移患者的疗效和安全性。在延迟首次SRE方面，地诺单抗优于唑来磷酸，其首次SRE的时间为8.21个月，且将首次SRE的风险降低17%。地诺单抗不需要监测，剂量调整或基于肾功能的预防，也无急性期反应。但地诺单抗更常发生低钙血症，骨坏死率与唑来磷酸相似。

1.3 VEGF抑制剂（1）舒尼替尼：舒尼替尼是VEGF家族受体酪氨酸激酶的抑制剂。Motzer等［12］在一项治疗转移性RCC的III期临床试验发现舒尼替尼治疗效果优于INF-α，两者客观反应率分别为39%和8%，无进展生存期分别为11个月和5个月，整体生存期分别为26.4个月和21.8个月。舒尼替尼已经成为转移性肾细胞癌的一线治疗，具有较好的肿瘤反应和耐受毒性。Maita等［13］在小鼠模型中证实舒尼替尼对肾癌骨转移进展的抑制作用。Karaca等［14］报道使用舒尼替尼治疗转移性RCC时可降低高钙血症，间接反映抑制破骨效应。Zolnierek等［15］汇总分析3项随机临床试验和2项其他研究的数据，比较干扰素α，舒尼替尼和索拉非尼治疗RCC骨转移的疗效，发现舒尼替尼比其他两种药物更有效降低骨转移再发生和延长再次骨转移发生的时间。Lu等［16］发现利用舒尼替尼治疗骨转移灶<5个RCC可取得良好的预后。（2）索拉非尼：索拉非尼是VEGF及相关受体的小分子抑制剂，还可抑制细胞内信号传递酶raf激酶。在一项治疗难治性转移性RCC患者的III期临床试验中，安慰剂组的无进展生存期为2.8个月，而索拉非尼组提高至5.5个月［17］。（3）帕唑帕尼：帕唑帕尼是一种靶向VEGF受体、PDGF受体和和c-KIT的口服血管生成抑制剂。在最近一项前瞻性随机试验中，对比帕唑帕尼与安慰剂治疗初治或细胞因子治疗后的转移性RCC患者的疗效，帕唑帕尼显著提高患者无进展生存期和肿瘤反应，分别为9.2个月和4.2个月［18］。（4）贝伐单抗：贝伐单抗是一种能够结合和中和循环VEGF蛋白的单克隆抗体。在Escudier等进行的转移性RCC患者Ⅲ期临床试验中，比较贝伐单抗联合干扰素α与单一干扰素α疗法的疗效，两者总体中位生存期分别为31%和13%，无进展中位生存期分别为10.2月和5.4个月［19］。

1.4 mTOR抑制剂（1）西罗莫司：西罗莫司是雷帕霉素特异性哺乳动物靶点（mTOR）的抑制剂，mTOR是一种促进肿瘤细胞内信号传导的分子。Shariat等［20］在一项III期临床试验中，将高危转移性RCC患者随机分配接受西罗莫司一线治疗或INF-α单药治疗或西罗莫司+INF-α联合治疗。在西罗莫司组中，总体存活率是10.9个月，高于IFN-α组的7.3个月。西罗莫司联合INF-α治疗，未能显著改善高危转移性RCC患者的总生存期。（2）依维莫司：依维莫司是一种口服mTOR抑制剂。Motzer等［21］在既往靶向治疗失败的转移性RCC患者中采用依维莫司进行III期临床试验，依维莫司组中位无进展生存期为4个月，安慰剂组为1.9个月。

2 手术治疗

2.1 栓塞术>65%的RCC病例中转移灶内血供与原发灶同样丰富［22］。目前已有研究证明经导管动脉内栓塞血供丰富的骨转移灶的有效性。术前栓塞可以有助于减少疼痛，减少术中失血和输血。Chatziioannou等［23］认为成功栓塞才能显著减少术中失血，栓塞完全的患者术中失血量为（535±390）ml，而不完全栓患者为（1247±1047）ml。

2.2 肾切除术在转移性RCC患者中实施减瘤性肾切除术，可减少全身性疾病发生，包括疼痛，高钙血症，高血压和红细胞增多症。在靶向治疗时代来临前，减瘤性肾切除术在转移性RCC患者治疗中具有一定的作用，可增加特定患者的预期寿命，约6个月，且在1%~2%的患者中显示转移病灶消退［24］。但在靶向治疗的时代，减瘤性肾切除术诱导转移灶自发性消退是值得怀疑的［25］。

2.3 骨转移灶手术治疗RCC孤立性骨转移患者，根治性手术可取得长期疗效。未发生病理性骨折、单一转移灶以及肿瘤完全切除的RCC患者预后较好。对于多发性骨转移患者，骨科干预可提供减轻疼痛，降低发生病理性骨折的风险，紧急脊髓减压并减少脊柱不稳定。RCC骨转移侵袭性较强，产生溶骨性病变伴有骨皮质破坏，无骨膜反应，脊柱和长骨病理性骨折后自我愈合可能性较小。

2.4 即将骨折和病理性骨折的处理任何骨骼病变均可导致病理性骨折。早期预防性内固定治疗病理性骨折的研究完全基于回顾性分析股骨近端和髋部的病理性骨折，因该区域与发病率和死亡率显着相关。1986年颁布预防性内固定治疗股骨近端骨折的第一版指南：（1）CT上观察到>50%的骨皮质破坏；（2）股骨近端的溶骨病变直径>2.5cm；（3）小转子撕脱［26］。虽然这些指南有助于治疗股骨溶骨性病变，但其不适合混合或弥漫性病变，也不适用于其他部位病变。这些准则也未考虑到适合非手术治疗和辅助治疗的病变。Mirels提出一个评分系统，通过评估病灶位置（上肢、下肢、转子周围）；疼痛程度（轻度、中度、重度）；病变类型（溶骨型、成骨型、混合型）；皮质破坏程度（<1/3、1/3~2/3、>2/3），综合考虑是否需要内固定预防病理性骨折。Mirels评分中每个变量为1~3分，合计12分，病理性骨折风险较高时，应进行预防性内固定［27］。

在治疗开始前，必须仔细检查所有肢体。位于上肢非负重的孤立性骨折可以通过姑息性放疗、石膏或支具固定等方式治疗。而对于同时合并上下肢病变的患者，患者需要更多地使用上肢进行转运、拄拐或使用助行器，因而需要手术干预。手术的目的是缓解患者疼痛，改善功能，促进护理并改善患者心理健康。与非肿瘤性病变不同，如不行手术和放射治疗，病理性骨折很难愈合。这些患者常不能耐受多次手术，因此在手术时必须获得即刻固定。手术治疗的基本方式为内固定或假体置换结合聚甲基丙烯酸甲酯。病变局部可以考虑使用冷冻疗法，如手术时使用液氮或聚甲基丙烯酸甲酯。此外，聚甲基丙烯酸甲酯产生的热量可减少肿瘤细胞的数量，抑制局部复发［28］。对于不适合内固定的病变区域可采用假体置换和重建，包括关节面，股骨近端，胫骨近端和肱骨近端。对于股骨头颈部已发生或即将发生病理性骨折的患者，由于股骨近端负重过大，采取内固定治疗时，失败的风险较高。股骨粗隆部病变采用假体置换可解决骨量丢失和股骨近端的高负重［29］。

3 放疗

放疗主要是一种姑息性治疗，它在缓解骨转移的疼痛，减轻神经或脊髓压迫方面非常有效。虽然肿瘤被认为可耐受辐射，但随着放疗技术快速发展，如强度调制放疗、立体定向放疗等，可提供高剂量的局部辐射，立体定向放疗的肿瘤局部控制率较高。因此放疗给患者提供了极好的缓解作用。Reichel等［30］研究表明放疗可有效短期控制疼痛、预防骨折发生和减少多发骨转移RCC患者的手术需求。对于无法手术的疼痛转移病灶通常采用放疗、化疗和镇痛等保守治疗方法。最近也有学者采用微创技术治疗疼痛转移病灶，包括乙醇、激光、冷冻消融、微波和射频消融［31］。

4 小结

随着转移性肾癌的发病率逐年增加，转移性RCC患者出现SRE比例也越来越多。这些并发症将会增加经济负担，降低生活质量，并最终导致发病率和死亡率增加。晚期肾癌患者的总体预后较差，因而需强调早期发现并及时治疗原发病灶的重要性。最近几十年在靶向治疗SRE方面取得的进展虽有助于改善患者的生活质量，但仍需进一步提升治疗效果，从而降低发病率和病死率。