阿帕替尼在肺癌临床治疗中的应用进展

胡 蓉 李 涛 周林福,2

支气管肺癌(肺癌)是我国常见的恶性肿瘤之一[1]。在成年男性中，肺癌发病率和死亡率均占首位，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌85%[2]，目前肺癌的治疗主要有手术治疗、化疗、放疗、靶向治疗、抗肿瘤血管生成治疗、免疫治疗等。虽然近几十年来，在治疗方面取得了一定的进展，但5年生存率仍不高，低于15%[3]。尤其，对于晚期、无驱动基因突变、体力状况评分差的患者，迫切需要一些新的治疗手段来提升患者的生存获益和生活质量。随着肿瘤分子生物学等研究的飞速进展，抗血管生成治疗、靶向治疗、免疫治疗已成为肺癌尤其是NSCLC研究的热点，为肺癌的治疗提供了新的广阔的前景。

血管生成是肿瘤生长过程中的一个非常重要的环节，通过新生血管生成，为肿瘤细胞增殖提供必要的氧气和营养。阿帕替尼是一种新型小分子抗血管生成剂，它可以高选择性结合并抑制血管内皮生长因子受体-2(vascular endothelial growth factor receptor-2, VEGFR-2)，阻断其下游的信号转导通路，从而抑制内皮细胞增殖和迁移，减少肿瘤血管生成和微血管密度，导致肿瘤生长受抑[4-5]。目前，阿帕替尼已被批准用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗，国内正在积极开展阿帕替尼治疗包括肺癌在内的多种实体瘤的临床试验。本文就阿帕替尼在肺癌临床治疗中的应用进展作一综述。

一、肿瘤抗血管生成治疗

2004年IPASS实验结果将表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突变NSCLC患者，标准一线治疗从化疗变更为EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)药物治疗[6]，成为精准治疗的分水岭，打破了实体恶性肿瘤尤其是晚期肿瘤患者治疗的瓶颈，靶向治疗成为肿瘤治疗的新手段和研究热点。根据细胞信号通路的不同，目前关于肺癌靶向治疗的药物，主要有针对肿瘤驱动基因EGFR、间变淋巴瘤激酶融合基因突变(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、C-Ros癌基因1重组蛋白(ros oncogene 1, ROS1)的TKI；也有抗肿瘤血管生成的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)单克隆抗体(贝伐珠单抗)、抗VEGFR单克隆抗体(雷莫芦单抗)以及抑制VEGFR酪氨酸激酶的TKI。肿瘤生长及转移的一个重要环节是肿瘤血管生成，于是抗血管生成药物成为近年来肿瘤治疗的一个重要方向[7]。

VEGF家族是同源二聚体糖蛋白，其成员有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PIGF(胎盘生长因子)，是血管生成通道中的关键蛋白。VEGF家族可结合三种不同的酪氨酸激酶(tyrosine kinase, TK)受体(VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)。研究表明，VEGF和VEGFR可在多种肿瘤细胞和血管内皮中高表达。VEGFR-2是II型细胞表面跨膜激酶受体，主要表达于血管内皮细胞和循环骨髓来源的内皮祖细胞，是VEGF诱导的血管生成信号的主要介质，可以结合所有的VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D亚型。VEGF-A和VEGFR-2的结合可诱导不同信号通路产生串联。尽管与VEGFR-1相比，VEGFR-2与VEGF亲和力较低，结合率降低了十倍，但同时又有很强的酶活性。VEGF与VEGFR-2的结合可导致多个下游通路的磷酸化和激活，促进肿瘤血管生成的信号级联反应[8-9]，磷酸化的下游靶标是更为有效的信号媒介。因此，VEGFR-2仍被认为是血管生成的主要驱动因素，使用抗体或小分子特异性抑制剂，结合VEGF或干扰VEGFR-2不同功能位点，从而抑制血管生成和肿瘤生长[10]，已成为抗肿瘤治疗新靶点的重中之重。

根据抗血管生成药物的作用机制，目前应用于临床的靶向药物主要分为以下三类，包括抗VEGF抗体(贝伐珠单抗)、抗VEGFR抗体(雷莫芦单抗)、抑制VEGFR TKI(舒尼替尼、索拉非尼、阿帕替尼、帕佐替尼)。索拉菲尼已被批准用于肾细胞癌和肝癌的一线治疗，舒尼替尼被批准用于肾细胞癌和胃肠道间质瘤的治疗，帕佐替尼被批准用于肾细胞癌和软组织肉瘤的治疗[11]。然而，关于肺癌的抗血管生成药物，迄今仅有内皮抑素和贝伐珠单抗与含铂化疗方案被CFDA批准用于晚期NSCLC的一线治疗。

二、阿帕替尼在肺癌中的临床应用

甲磺酸阿帕替尼是江苏恒瑞医药有限公司生产的新一代小分子VEGFR-2 TKI。近几年来，阿帕替尼在肺癌尤其是NSCLC的治疗得到了广泛研究，取得了很大的进展，多项研究于2018年世界肺癌大会正式公布，阿帕替尼联合其他治疗手段(EGFR-TKI/化疗/放疗/免疫治疗)成为新的治疗趋势。

1. 阿帕替尼在晚期NSCLC中的应用： Luo等[12]将68例一线治疗后进展的晚期NSCLC患者分为观察组(n=32)和对照组(n=36)。观察组患者接受阿帕替尼联合二线或三线化疗，对照组患者接受单纯二线或三线化疗。结果显示，阿帕替尼联合化疗对一线治疗后进展的晚期 NSCLC 患者疗效较好，可延长患者的生存时间，且具有良好的安全性，值得在临床推广应用。Liu等[13]对34例肺癌患者(11例鳞癌，23例腺癌)使用阿帕替尼(250 mg)进行二线或三线治疗作了回顾性分析，15例患者有基因突变或扩增，结果显示，平均PFS为4个月，疾病控制率(disease control rate, DCR)达61.76%，不良反应可控、可耐受；Song等[14]予阿帕替尼500 mg对进展期NSCLC患者进行三线或四线治疗，平均PFS为4.2个月，DCR达61.9%。另一方面，随着PD-1抗体的上市，Zhou等[15]进行了阿帕替尼联合免疫检查点抑制剂SHR-1210(PD-1抗体)治疗晚期NSCLC患者的Ⅰb期研究(NCT03083041)，采用阿帕替尼250 mg和375 mg两种剂量联合SHR-1210(200 mg，q2w)探索不同剂量阿帕替尼联合SHR-1210用于既往接受过二线及以上化疗的晚期非磷NSCLC患者的有效性和安全性。结果表明，患者客观缓解率(ORR)达41.2%，DCR达94.1%，SHR-1210中断给药的患者250 mg组1例，375 mg组4例，有4例患者发生严重不良事件(SAE)，均为375 mg组，该研究说明SHR-1210联合阿帕替尼250 mg方案，在晚期NSCLC患者的治疗中显示出良好的耐受性和抗肿瘤疗效，具有协同增效的效果，因此也被推荐为Ⅱ期研究的用药方案，目前临床研究正在进行中，部分研究结果入选第55届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会。Wu等[16]亦开展了PD-1抗体SHR-1210联合阿帕替尼治疗晚期/转移性NSCLC患者的开放性、单臂、多中心的Ⅱ期临床研究(NCT03085069)，目前试验正在进行中。

2. 阿帕替尼在EGFR突变阳性NSCLC治疗中的应用： Zhang等[17]进行的阿帕替尼联合EGFR TKI一线治疗EGFR突变NSCLC患者Ⅰ期单中心、随机、平行对照临床研究(NCT02824458)结果已正式公布。该研究入组13例患者，均为Ⅳ期肺腺癌患者，1例发生严重不良事件，11例发生不良事件，62%患者用药时长超过1年，最长超过19个月；客观反应率(ORR)83.3%，DCR 91.7%，500 mg组无进展生存(progression free survival, PFS)达19个月，250 mg组13个月，目前多数患者还在随访中。该研究首例评价了阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性进展期非鳞非小细胞肺癌患者的安全性与疗效，说明A+T治疗模式对于EGFR阳性肺癌患者的一线治疗的可行性。

Song等[18]就阿帕替尼联合EGFR TKI治疗TKI耐药后NSCLC进行了开放、单中心、对照、探索性研究(NCT17012051)，25例患者入组，其中阿帕替尼治疗组18例，给予250 mg阿帕替尼+EGFR TKI；化疗组7例，使用培美曲塞或长春瑞滨联合铂类治疗，主要终点指标为ORR，每6周进行疗效评价。结果显示，阿帕替尼组ORR为20%，化疗组ORR达16.7%。截止投稿前，阿帕替尼治疗组中位用药时间为187 d，尚未达到PFS；脑转移病灶显著缩小；患者总体耐受性良好，主要的3级毒副作用(adverse effect, AE)集中在高血压、蛋白尿等抗血管生成靶向药物特征性不良反应。Chen等[19]亦进行了EGFR突变型患者在EGFR-TKI耐药后联合阿帕替尼治疗的单中心、单臂研究(ChiCTR1800017863)，仍然使用阿帕替尼250 mg加EGFR TKI治疗，结果显示DCR为80%，10%患者出现Ⅲ级蛋白尿，毒副作用可接受。

Li等[20]进行了一项单臂、单中心、探索性前瞻临床研究(NCT03050411)，观察EGFR突变型NSCLC患者在EGFR-TKI耐药后联合阿帕替尼治疗的有效性与安全性，结果显示中位PFS为4.6个月，无4级及以上不良反应，不良反应可控、可耐受，为EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择。另外，Xu等[21]观察了埃克替尼耐药后，埃克替尼联合阿帕替尼治疗的疗效与安全性，结果同样令人期待，全部患者中位PFS为5.33个月，患者耐受性好，无3/4级不良事件。Li等[22]指出，EGFR和VEGF/VEGFR信号通路联系非常紧密，EGFR磷酸化可以上调VEGF表达，阿帕替尼与EGFR TKI之间存在协同效应，两者联合在抑制EGFR、VEGFR-2以及CD31(一种血管生成标志物)表达等方面有协同效应，除了降低微血管数量、VEGFA、EGFR及VEGFR-2磷酸化水平之外，还能抑制AKT/mTOR和ERK通路，延缓肿瘤生长[22-23]。

3. 阿帕替尼在EGFR野生型NSCLC治疗中的研究： Lv等[24]进行了阿帕替尼联合多西他赛二线治疗EGFR野生型NSCLC患者单臂、开放、单中心、探索性研究(NCT01933347)，选择了至少接受过一线化疗失败的驱动基因阴性、至少具有一个可测量病灶NSCLC患者30例入组，阿帕替尼500 mg/d口服和多西他赛60 mg·m2/d，d1，q3w，以PFS作为主要终点指标，结果显示中位PFS为5.27个月，中位OS为9.63个月，DCR达96.55%，大部分患者在用药后迅速出现肿瘤病灶缩小，大多数不良事件均为1～2级，3级AE主要包括高血压、手足皮肤反应等靶向药物特征性不良反应，血液学相关3级不良事件主要包括白细胞减少症等化疗相关的不良反应，总体耐受性良好。Yu等[25]一项阿帕替尼联合多西他赛治疗一线化疗进展的晚期野生型NSCLC前瞻、开放、随机对照、多中心临床研究(NCT03256721)，结果显示联合组和单药组PFS分别为6.3个月和2.6个月，DCR为86.67%和37.5%，提示阿帕替尼联合多西他赛二线治疗EGFR阴性NSCLC患者，具有一定的治疗潜力。Wu等[26]报道了1例进展期、野生型NSCLC患者使用阿帕替尼联合厄洛替尼治疗的病例，患者为65岁女性，左上叶肺腺癌(cT4N2M1b，Ⅳ期)，PS评分为2分，PFS为15.4个月，除了手足综合征和腹泻之外，没有见到其他的严重不良事件发生，但是作者没有对其中的机制作进一步探讨。

4. 小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)： 阿帕替尼在SCLC治疗中也有不俗的进展。Yan等[27]进行了一项对化疗后广泛期非小细胞肺癌(extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC)患者予以阿帕替尼维持治疗的单中心、回顾性研究，23例诱导化疗后无进展的患者被纳入研究，每天口服250 mg阿帕替尼，直至病情进展或出现不可耐受的不良反应。结果显示从维持治疗开始中位PFS为4.1个月，从诱导化疗开始中位PFS为8.3个月，相应的中位OS分别为12.5个月和17个月，常见的治疗相关不良事件为手足综合征(43.5%，10/23)、继发性高血压(30.4%，7/23)、疲劳(17.4%)、蛋白尿(13.0%)、恶心(13.0%)和口腔黏膜炎(8.7%)，血液学毒性有血小板减少(30.4%)、白细胞减少(26.1%)和贫血(17.4%)，3级或4级毒性主要是手足综合征(8.7%，2/23)和高血压(4.3%，1/23)。

Liu等[28]进行了阿帕替尼治疗二线和二线后化疗失败SCLC患者的前瞻性研究(NCT02995187)，主要研究终点为PFS，22例二线和二线后化疗失败SCLC患者入组，19例患者可进行有效性评估，阿帕替尼500 mg，每天一次，口服，中位PFS达140 d，大多数不良事件均为1～2级，3级AE主要包括高血压、蛋白尿等抗血管生成靶向药物特征性不良反应。Fan等[29]一项阿帕替尼治疗二/三线化疗后ES-SCLC单臂、多中心、Ⅱ期临床研究(NCT02945852)，选择了至少接受过前期二线化疗失败后的40例ES-SCLC患者入组，主要终点指标为PFS，次要终点指标为DCR、ORR、OS、安全性，每天阿帕替尼500 mg口服，28 d为一个治疗周期，进行疗效评价，截止最近一次的随访，共计28例患者死亡，中位PFS为90 d，中位OS为118 d，大多数不良事件均为1～2级，3级AE主要包括高血压、蛋白尿等抗血管生成靶向药物特征性不良反应；此外，Qiu等[30]进行了阿帕替尼联合拓扑替康治疗进展期SCLC的临床研究，14例一线化疗失败后的晚期SCLC患者被纳入研究，阿帕替尼每天250 mg以及拓扑替康2 mg qd，d1-d5，q4w直至疾病进展，ORR为14.3%，DCR达92.9%；Hong等[31]关于阿帕替尼治疗二线或三线化疗失败后广泛期SCLC单中心回顾性研究，也提示有一定疗效。上述几个临床试验的初步结果，虽然样本数都不多，但显示了阿帕替尼在二/三线化疗后ES-SCLC患者中令人鼓舞的客观缓解率和生存数据，同时具有可接受的安全性，这提示阿帕替尼具有良好的临床疗效和可控的毒性，将很有可能为SCLC患者提供一种新的治疗策略。

有专家对PD-1联合阿帕替尼治疗SCLC也进行了一些探索。Wang等[32]开展了免疫检查点抑制剂(卡瑞利珠单抗)联合甲磺酸阿帕替尼治疗经一线标准治疗失败的广泛期SCLC的Ⅱ期临床研究(PASSION，NCT03417895)，刚刚公布的结果显示，阿帕替尼每日服药组确认的ORR为34.0%，疾病控制率(DCR)为68.1%；中位无进展生存期(PFS)为3.6个月，中位OS为8.4个月。进一步分层分析发现，化疗敏感患者(铂类化疗后疾病复发≥90天)和化疗抵抗患者(铂类化疗后疾病复发<90 d)具有相似的ORR(37.5%vs. 32.3%)、中位PFS(3.6vs. 2.7个月)和中位OS(9.6vs. 8.0个月)。安全性方面，59例患者中，有43例(72.9%)患者报告了≥3级的治疗相关不良事件，最常见的为高血压(25.4%)、手足综合征(13.6%)和血小板计数减少(13.6%)。整体而言，报告的不良事件可控。5例(8.5%)患者因为治疗相关不良事件而停药，没有出现与治疗有关的死亡事件。此研究提示在含铂化疗失败的ED-SCLC患者中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼作为二线治疗对化疗敏感和化疗抵抗患者均显示出强有力的抗肿瘤活性，并具有可接受的毒性。

三、阿帕替尼的安全性评价

多项研究均对阿帕替尼单药或联合治疗的安全性进行了很好的研究和评估。目前在肺癌临床研究中纳入样本量最多的一项研究为Fang等[33]所做的一项阿帕替尼治疗野生型、进展期三线及以上NSCLC患者的研究。此研究表明，36例患者中，主要不良反应为高血压(55.6%)、手足综合征(30.5%)、蛋白尿(22.2%)，4例因发生高血压和手足综合征阿帕替尼剂量改为250 mg，发生3级不良事件的有高血压(16.7%)、手足综合征(11.1%)、蛋白尿(5.6%)、中性粒细胞减少症(2.8%)以及血小板减少症(2.8%)，少见的不良事件还有黏膜炎(11.1%)、恶心(8.3%)、疲劳(5.6%)、转氨酶升高(8.3%)、高胆红素血症(2.8%)、咯血(2.8%)、厌食(8.3%)、睾丸肿胀(2.8%)及腹泻(2.8%)。大多数不良反应为轻度、可控，没有发生4级不良事件或治疗相关性死亡的病例。因此，阿帕替尼毒副作用轻微，风险可控，相较于传统的化疗药物优势明显。

近年来，抗血管生成抑制剂在肺癌治疗领域中的研究越来越广泛，其重要性也越来越凸显。多项研究表明，各种类型、分期的肺癌患者在阿帕替尼单药及联合治疗(如EGFR-TKI，免疫检查点治疗，化疗)中都有不同程度的获益，对于ECOG评分较差的晚期肺癌患者或者接受多次放化疗、不能耐受的患者无疑带来了新的福音，但是，目前多数仍为小样本研究，需要更大样本量的研究来进一步验证。不过，经过多线治疗的VEGFR2-906T>C CC/TC 基因型、进展期NSCLC患者，使用阿帕替尼治疗效果不好[34]；Fang等[35]研究显示，发生高血压的患者治疗反应率比没有高血压的患者高5倍多，PFS和OS也明显延长，考虑高血压可能是阿帕替尼治疗价廉、有效、早期的标志物。关于阿帕替尼抗血管生成的具体机制，以及联合EGFR TKI、免疫检查点治疗等作用机制，是否能找到可预测疗效和毒副作用的生物标志物来选择最佳抗血管生成药物等，仍亟待进一步探索。毋庸置疑，随着研究的进一步深入，阿帕替尼抗肿瘤血管生成治疗有望成为肺癌治疗中的一个重要手段。