超声对乳腺癌腋窝淋巴结状态评估的应用进展

李智博 周军

三峡大学第一临床医学院超声科（湖北宜昌443003）

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，2018年全球新发病例约为210万例，且乳腺癌的发病率呈逐年上升的趋势［1］。腋窝淋巴结是乳腺癌患者最常见的转移部位，有腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者的5年生存率不足72%，而无腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者的5年生存率约为82%［2］。因此，鉴别腋窝淋巴结的良恶性对乳腺癌患者具有重要意义。早期乳腺癌患者主要依靠腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）进行腋窝淋巴结分期，随着现代乳腺外科的发展，前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）已取代ALND成为腋窝淋巴结分期的金标准［3］。然而，SLNB也存在精准定位困难、手术创伤大以及伤口易形成血肿等不足［4］。超声具有便捷、无创、可重复性等优势，既能在术前评估腋窝淋巴结的良恶性，又能为预后的判断提供参考，是临床上评估腋窝淋巴结状态的重要手段。本文就不同超声技术在评价乳腺癌腋窝淋巴结中的应用进展进行综述。

1 二维灰阶超声在评价乳腺癌腋窝淋巴结中的应用

二维灰阶超声是临床上常用的评估手段，根据腋窝淋巴结的大小、边缘、内部回声等形态学特征，医生可以对腋窝淋巴结的状态进行评估。正常腋窝淋巴结表现为肾形结构，中心的髓质呈高回声，周边的皮质呈低回声，纵横比＞2［5］。在乳腺癌患者发生腋窝淋巴结转移的早期阶段，腋窝淋巴结的淋巴管及边缘窦是癌细胞最先侵及的部位，从而出现局部皮质增厚的征象。VIJAYARAGHAVAN等［6］通过对178例乳腺癌患者的腋窝淋巴结进行超声检查并穿刺活检，指出3 mm为腋窝转移性淋巴结的最大皮质厚度界值。JACKSON等［7］依据该标准对513例乳腺癌患者的腋窝淋巴结进行评估，发现二维灰阶超声的灵敏度与特异度分别为71%、83%。此外，转移性腋窝淋巴形态多呈现类圆形，且出现纵横比＜1.5、内部回声不均以及皮质偏心性增厚等征象［8-9］。PATRICIA等［10］通过对乳腺癌患者腋窝淋巴结进行超声检查，指出皮质增厚和淋巴门结构消失是与腋窝淋巴结转移密切相关的重要征象，其中淋巴门结构消失最具特异性。因此，当腋窝淋巴结出现皮质增厚超过3 mm、纵横比减小、淋巴门结构消失等征象时，应考虑转移性腋窝淋巴结的存在。然而，通过二维灰阶图像上的改变来鉴别腋窝淋巴结的良恶性是一种初步的评估方法，不能单纯地据此判断，通常需要联合其它超声技术，更好地评估腋窝淋巴结状态。

2 彩色多普勒超声在评价乳腺癌腋窝淋巴结中的应用

彩色多普勒超声可以显示淋巴结的血流分布情况，是对二维灰阶超声的一种有效补充。正常淋巴结多为门型血流；由于肿瘤新生血管的生成，转移性淋巴结多呈现周边型或混合型血流［11］。陈泳愉等［12］研究发现，当腋窝淋巴结内部及周边出现血流信号时，诊断转移性腋窝淋巴结的灵敏度和特异度为75.9%和95.7%。此外，GUO等［13］通过对425例乳腺癌患者的超声图像分析指出，当腋窝淋巴结发生转移时，彩色多普勒图像上会出现外周血流量增加的征象。通过应用彩色多普勒超声对乳腺癌肿瘤的血供情况与转移性腋窝淋巴结进行分析，YU等［14］发现肿瘤中穿支血管的存在与转移性腋窝淋巴结存在相关性，且腋窝淋巴结转移的风险随着穿支血管数目的增加而增加。由于在彩色多普勒图像上，部分腋窝淋巴结的血流信号容易出现重叠，临床上通常结合彩色多普勒超声与二维灰阶超声的图像表现对腋窝淋巴结进行评估，提高诊断准确性。

3 弹性成像在评价乳腺癌腋窝淋巴结中的应用

超声弹性成像是通过对组织施加激励，观察局部组织在激励前后的位移程度，推算出组织的硬度，并用灰阶或彩色编码成像的一项技术。目前用于诊断淋巴结的弹性技术主要为实时组织弹性成像技术（real⁃time elastography，RTE）与剪切波弹性成像技术（shear wave elastography，SWE）。

3.1 RTE进行RTE时，操作者需要对腋窝淋巴结及周边组织人工施压，计算机将组织的应变信息转化为应变分布图，通过观察淋巴结内软硬区域所占的比例进行评分。正常淋巴结较软，评分偏低；转移性淋巴结较硬，评分偏高。目前常用弹性5分评分法对病灶进行分析。XU等［15］应用5分法对腋窝淋巴结进行评估，以2分的弹性评分诊断为良性，以3分的弹性评分诊断为恶性，得出RTE的灵敏度与特异度分别为78%、93%，而二维灰阶超声的灵敏度与特异度为92%、73%，两种技术联合使用的灵敏度与特异度分别为88%、96%，表明弹性超声有更高的特异度，而二维灰阶超声有更高的灵敏度，二者联合使用的诊断准确性更高。另有研究［16］通过应变率对腋窝淋巴结进行评估，指出当取应变率的临界点为1.98时，RTE鉴别转移性腋窝淋巴结的灵敏度与特异度分别为86.4%、85.3%。然而，该技术也存在一定的不足，如对操作者手法要求较高、评分易受操作者主观影响等，今后需要标准化的操作规范来减少人为带来的误差。

3.2 SWE相比于RTE，SWE是通过超声探头发射声辐射脉冲施加激励，在组织中产生剪切波，根据不同组织中剪切波传播速度的差异，分析出组织的硬度。该方法克服了对检查者的操作依赖性，并可以对组织进行量化分析。通过对106例乳腺癌患者的腋窝淋巴结行SWE检查，ZHAO等［17］发现良性腋窝淋巴结与恶性腋窝淋巴结的最大弹性值和平均弹性值均有明显差异，受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积分别为0.740与0.725。郑宝群等［18］研究指出，2.755 m/s的剪切波速度为鉴别良恶性腋窝淋巴结的界值，即剪切波速度大于2.755 m/s的淋巴结考虑为恶性，而剪切波速度小于2.755 m/s的淋巴结考虑为良性。此外，BAE等［19］通过对63例乳腺癌患者的腋窝淋巴结进行体外SWE检查，并计算淋巴结的弹性值与相邻皮下脂肪组织弹性值的比值，指出良恶性淋巴结之间弹性值比值的差异有统计学意义，可以作为鉴别诊断的参考指标。目前，SWE评估腋窝淋巴结的参数尚未完全确定，还需要更多研究来完善SWE评估的参数，提高SWE诊断转移性腋窝淋巴的效能。

4 超声造影在评价乳腺癌腋窝淋巴结中的应用

超声造影是通过使用造影剂来获得组织器官的血流以及灌注模式的一项技术。相较于二维灰阶超声，超声造影可以增强图像的对比分辨率，提供更多的鉴别信息。目前，淋巴结超声造影的增强模式多分为均匀增强型、不均匀增强型、微弱增强或无增强型。AGLIATA等［20］对50例乳腺癌患者的腋窝淋巴结行超声造影检查，指出转移性淋巴结多呈不均匀增强型或无增强型，正常淋巴结呈均匀增强型。通过对92例乳腺癌患者的腋窝淋巴结行超声造影，STEPPAN等［21］发现转移性腋窝淋巴结的增强程度与强化时间均明显大于正常的腋窝淋巴结。此外，XU等［22］研究表明，超声造影对良恶性淋巴结鉴别诊断的灵敏度与特异度分别为83.3%、87.5%，ROC曲线下面积为0.854。

临床上常用于定位腋窝前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）的方法主要为蓝染法和核素显像法，但均存在操作复杂及辐射等不足，超声医生目前正尝试通过经皮超声造影检查对乳腺癌患者SLN定位并判断其良恶性。SHARMA等［23］通过对乳腺癌患者的SLN行超声造影检查，指出发生转移的SLN多表现为不均匀增强或无增强，而未发生转移的SLN多表现为均匀增强。LI等［24］对453例乳腺癌患者的研究显示，经皮超声造影预测前哨淋巴结转移的灵敏度与特异度分别为96.8%、91.9%，表明超声造影对SLN的定位具有良好应用前景。

目前尚缺少大规模的临床超声造影研究，增强模式与造影剂的选择有待更多的病例证实。已有研究［25］将抗肿瘤药物负载到超声微泡造影剂上，通过微泡靶向治疗肿瘤病灶，未来超声造影有望成为临床上一种新的治疗手段。

5 超声引导下穿刺活检术在评价乳腺癌腋窝淋巴结中的应用

良恶性腋窝淋巴结在形态学上具有一定的相似性，对腋窝淋巴结行穿刺活检可以明确其性质。超声引导下穿刺活检术具有操作简便、创伤小等优点，已在临床得到广泛使用。乐坚等［26］通过对225例乳腺癌患者腋窝淋巴结行超声引导下细针穿刺活检术（ultrasound⁃guided fine needle aspi⁃ration，US⁃FNA），发现其诊断乳腺癌腋窝淋巴结转移的灵敏度、特异度及准确度分别为81%、98%、89%。此外，联合超声造影及淋巴结穿刺活检术可进一步提高诊断的准确性，并为前哨淋巴结的良恶性鉴别提供更多信息。RAUTIAINEN等［27］对54例乳腺癌患者于乳晕外上象限皮下注射造影剂，观察同侧腋窝前哨淋巴结的增强表现，并对前哨淋巴结行细针穿刺活检，结果显示超声造影联合细针穿刺活检术诊断乳腺癌前哨淋巴结转移的的灵敏度、特异度及准确度分别为66.7%、100%、94.4%。然而，由于细针抽取出来的组织量少而难以行组织学分类，且容易出现假阴性，需结合其他超声技术联合使用提高诊断能力。

超声引导下空芯针穿刺活检（ultrasound⁃guided core needle biopsy，US⁃CNB）因其取材量足、准确性高等特点，也在临床上得到应用。BALASUBRA⁃MANIAN等［28］通 过对US⁃FNA与US⁃CNB对腋 窝淋巴结鉴别诊断的准确性进行荟萃分析，发现US⁃FNA的灵敏度和特异度分别为74%、100%，US⁃CNB的灵敏度和特异度分别为88%、100%，但US⁃CNB的并发症发生率高于US⁃FNA，因此应根据临床实际情况选择穿刺技术。

6 超声结合人工智能技术在评价乳腺癌腋窝淋巴结中的应用

在医学影像领域，目前最常见的两种机器学习方法是影像组学和深度学习。影像组学是一个将数字医学图像转换为高维、可开采数据的过程。通过高通量提取大量的图像定量特征，提高诊断和预测的准确性。影像组学有以下两个优势：一是通过对影像数据进行特征提取，得到大量病灶深层次的特征；二是通过分析影像与临床信息的相关性，为临床诊断提供信息［29］。深度学习则是由多层级联的非线性处理单元组成，通过让机器从图像中自动学习有区别的特征，并对这些特征量化处理，从而提高诊断准确性。深度学习的优势在于它不需要耗时的人工注释，节省了大量时间。因对二维图像及三维图像的数据处理效果最佳，卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）已成为医学图像分析中最常用的一种深度学习模型［30］。

SUN等［31］回顾性分析了2 395张乳腺癌患者的超声图像，并基于肿瘤内部、肿瘤周边和肿瘤内部及周边的三种区域，分别构建了3个CNN模型和3个影像组学模型。通过让这6种模型对1 715张图像的训练集进行学习，并对680张图像的测试集进行检测。结果发现，基于肿瘤内部及周边的联合区域分析的CNN模型和影像组学模型效果最佳，CNN模型评估乳腺癌腋窝淋巴结转移的灵敏度、特异准、准确度分别为85.7%、90.7%、89.3%，而影像组学模型的灵敏度、特异度、准确度则为87.5%、81.8%、83.3%。此外，ZHOU等［32］对包含680例乳腺癌患者的超声图像的数据进行研究，使用3种不同的CNN模型进行训练，其中效果最佳的CNN模型评估腋窝淋巴结转移的灵敏度和特异度为85%、73%，ROC曲线下面积为0.89，而具有6年临床经验的超声医师的灵敏度和特异度为66%、69%，提示通过CNN模型评估腋窝淋巴结准确性更高。然而，尽管深度学习在超声分析中取得了较好的结果，但有限的训练数据成为深入学习在超声图像分析中进一步应用的瓶颈，未来还需要大量的病例来进行完善。

7 总结

常规超声技术因其简便、易行的特点，已在临床上得到广泛使用，是评估腋窝淋巴结状态的常用手段。联合使用超声弹性成像、超声造影、超声引导下穿刺活检等技术，能有效地提高鉴别腋窝淋巴结良恶性的能力。超声结合人工智能技术的出现，为乳腺癌患者腋窝淋巴结的评估提供了更多的参考。目前，超声弹性成像与超声造影技术尚未形成统一的标准，未来需要更多大样本研究。此外，随着计算机技术的发展，超声结合人工智能技术诊断疾病的能力将更进一步提高，具有广阔的应用前景。