新生儿X连锁隐性遗传点状软骨发育不良1例病例报告

刘太祥 马晓路 施丽萍

作者单位 浙江大学医学院附属儿童医院新生儿重症监护室、国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 杭州，310000

1 病例资料

患儿，男，2 h 11 min。因生后气促2 h余入院。患儿系G2P1，孕33+2周宫缩发动自然分娩，出生体重2 030 g，出生后即发现鼻骨塌陷，呼吸困难伴发绀，当地医院行气管插管后转运至浙江大学医学院附属儿童医院NICU。查体：体温34℃，心率126·min-1，呼吸54·min-1，血压71/42 mmHg，身长41.0 cm，头围31.0 cm，前囟平，鼻梁塌陷，前额突出，脸部扁平，耳位稍低，全身未见皮疹，呼吸急促，可见吸气性凹陷，胸廓未见明显畸形，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心率126·min-1，心音中，未闻及杂音，腹软，肝脾肋下未触及，四肢活动正常，肢体等长，肛门外阴未见异常，肌张力稍低，生理反射存在。

患儿父亲29岁，母亲30岁，均体健，母亲曾自然流产1次，孕期无特殊用药史，未述特殊家族史。

入院后检查：血气分析pH 7.29，PaCO243.2 mmHg，PaO275.2 mmHg，HCO3-20.1 mmol·L-1，ABE -6.0 mmol·L-1；床旁X线胸片：两肺透亮度对称，肺纹理清晰，肋膈角锐利，心影大小、形态未见异常；四肢长骨片：四肢长骨及脊柱骨骺区多发对称性点状钙化灶(图1)，相邻关节及周围软组织未见异常；肝、胆、胰、脾、肾和输尿管超声未见异常；心脏超声：房间隔缺损(继发孔)，动脉导管未闭，肺动脉高压；血TORCH阴性，甲状腺功能正常，耳鼻咽喉科电子喉镜：双侧后鼻孔闭锁。基因检测提示ARSE基因半合子突变，变异来源于母亲(图2)。

入院后根据临床表现、放射学依据和分子生物学分析，确诊为X连锁点状软骨发育不良(CDP)1型。

图1患儿脊柱及四肢长骨X线检查

注 脊柱及四肢长骨骨骺区多发致密点状影

图2患儿家系基因检测

注 由于 Sanger 验证采用正向测序或反向测序，峰图显示的碱基有可能为被检测碱基的反向互补序列，如：c.163G>A，峰图可显示为 G>A 或其反向互补序列 C>T。患儿为半合子变异，母亲为杂合变异，父亲无变异

2 讨论

CDP临床上较为罕见，共分为5型，常染色体显性遗传型、常染色体隐性遗传型、X连锁隐性遗传型(CDPX1型)、X连锁显性遗传型(CDPX2型)及Sheffeld型。CDPX1多为男性致病，女性往往为致病基因携带者，总体发病率低于1/500 000[1]。CDP典型表现为点状钙化、鼻颌骨发育不良、远端指骨短小三联征[2]，部分患儿可仅表现为远端指骨短小和轻度面中部发育不良[3]。

CDPX1的病因存在异质性。多个研究证实其与遗传代谢性疾病有关，包括过氧化物酶代谢异常、溶酶体酶代谢障碍、胆固醇生物合成代谢紊乱及维生素K代谢异常等[4]。20世纪70年代末，有研究指出孕期接受华法林治疗的孕妇其胎儿发生鼻骨发育不良、点状软骨及椎体缺陷的风险增加[5]，随后有多个研究证实华法林暴露和维生素K缺乏可以引起点状软骨发育不良[6-9]；Curry和Costa于1993年首次发现并报道了点状软骨发育不良与母亲自身免疫性疾病的关系[10,11]，截至目前，共报道了21例点状软骨发育不良患儿母亲患有自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、混合型结缔组织病及 Sjögren′s综合征。

CDPX1临床症状复杂多样，常累及皮肤、毛发、软骨及骨骼等多个系统，可表现为鼻发育不全、鼻梁扁平、腭裂、手趾指发育不全或小、多指趾畸形、矮小症、听力障碍或耳聋、鱼鳞病、先天性心脏病、胃食管反流、喂养困难、运动及认知发育迟缓[1,4,7,12,13]。大部分男性患儿临床症状较轻，但也可出现气管狭窄、呼吸衰竭或脊椎发育异常引起脊髓压迫等严重并发症[14-16]，本文报告患儿存在双侧后鼻孔闭锁，生后早期即出现呼吸困难、发绀需要气管插管。

X线检查是诊断CDPX1的重要方法，放射学征象可在股骨近端骨骺、手腕和脚水平、关节周围软组织、脊椎旁、腰椎、骶骨和尾骨区域出现弥散性点状钙化，气管和喉软骨出现点状钙化，脊柱侧凸，掌骨和跖骨骨发育不，手脚远端指骨发育不全，三角形远端指骨。值得注意的是，点状钙化灶往往在生后2～3岁时消失，且不会遗留骨骼畸形，因此并不能用于学龄前以后患儿的诊断[4]。

分子遗传学检查作为确诊和分型的手段不可或缺，据报道60%～75%的CDPX1患儿可以通过基因序列检查发现ARSE基因突变，25%患儿需要通过染色体核型检查发现Xp缺失或重排[2,13]。ARSE基因位于染色体Xp22.33，主要功能是编码芳香基硫酸酯酶E，ARSE是硫酸酯酶家族的成员，位于高尔基体膜上，是一种依赖维生素K的酶，对骨和软骨的发育至关重要[17]。本文报告患儿基因检测发现ARSE基因有半合子突变，即c.940-941delAG(缺失腺嘌呤鸟嘌呤)，导致氨基酸改变p.L315Pfs*20(移码突变)。该变异不属于多态性位点，在人群中发生概率极低。在HGMD专业版数据库中未见报道。经家系验证分析，受检者之父位点无变异，受检者之母该位点杂合变异。

目前CDPX1没有特异性治疗，以对症治疗为主，大多预后良好，对于存在呼吸困难、上气道梗阻患儿应早期行气管插管及机械通气治疗，并及时行喉镜检查明确是否存在后鼻孔闭锁。