脑室周围白质软化症患儿发生脑瘫的高危风险个体化预测

黄婷婷 王 飞 胡文晖 周银平 邢 威 吴云虎 周 舟△

1)河南中医药大学第一附属医院放射科，河南 郑州 450000 2) 郑州市第二人民医院神经外科，河南 郑州 450004

脑瘫(cerebral palsy，CP)是导致儿童残疾的主要疾病之一，严重威胁全球婴幼儿健康成长的医学难题[1-2]。虽然现代围生医学及新生儿科技术迅猛发展，但CP的患病率并未下降[3]，研究显示世界范围CP发病率为1.8‰～3.6‰[4-7]。脑室周围白质软化症(periventricular leukomalacia，PVL)为缺血缺氧性脑损伤的一种后遗改变，是导致CP的重要因素之一[8-13]。目前，CP尚无有效的治疗方法，因此，早期发现CP高危患儿是早期康复的关键[14-15]。然而，由于婴幼儿期患儿肢体自主运动相对较少，CP临床表现较为复杂，故仅凭临床体征常难以及时做出早期诊断[16]，导致患儿失去最佳的康复时期，延误病情[17]。因此，分析PVL患儿发生CP的相关危险因素，可改善患儿的预后、降低CP的发生率。

1 对象与方法

1．1对象收集2014-02—2018-03河南中医药大学第一附属医院经颅脑磁共振诊断为PVL并入院治疗的114例患儿为研究对象。所有患儿均需随访至临床诊断明确以后，CP的诊断参考《中国脑性瘫痪康复指南》，分为CP组(87例)及非CP组(27例)。本研究方案经医院医学伦理委员会审核通过，均签署知情同意书。

纳入标准：(1)经常规颅脑磁共振诊断为PVL[8]；(2)影像学及临床资料完整；(3)所有患儿需随访至临床最终诊断确定以后。排除标准：(1)严重先天性颅脑畸形；(2)合并遗传代谢性疾病；(3)合并颅脑感染或脑积水。

1．2方法

1．2．1 资料收集：研究开始前，对2名分别具有5 a以上儿科临床工作经验及儿科放射诊断经验的医师进行相关知识的培训。收集患儿的临床资料，包括：①性别、磁共振检查时年龄、胎龄、出生体质量；②围生期因素：多胎、试管婴儿、窒息、新生儿缺血缺氧性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)、新生儿溶血、高胆红素血症、新生儿低血糖、小头畸形、新生儿肺炎、先天性心脏病、新生儿颅内出血、新生儿败血症/脓毒血症、机械通气、巨细胞病毒感染、脐绕颈；③母孕期相关因素：遗传代谢性疾病、甲状腺功能异常、贫血、高血压、糖尿病、先兆流产、上呼吸道感染、阴道炎、高龄产妇(>35岁)、巨细胞病毒感染、羊水过少；④分娩因素：分娩方式(顺产/剖腹产)、多次生产(产次>2次)、多次怀孕(孕次>2次)、胎膜早破、羊水污染、前置胎盘、胎盘早剥、胎膜早破、第二产程延长，共39项危险因素。

2 结果

2．1人口统计学资料根据纳排标准，最终共纳入PVL患儿114例，确诊为CP 87例，发生率76.3%，其中，男74例，女40例；年龄6个月～11岁，平均3.4岁，中位数(3.4±2.8)岁。PVL脑瘫组87例，男/女：53/34例，年龄6个月～11岁，平均3.8岁，中位数(3.8±3.1)岁；非脑瘫组27例，男21例，女6例，年龄8个月～10岁，平均4.2岁，中位数(4.2±2.5)岁。人口统计学资料表见表1。2组性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2．2PVL脑瘫危险因素的单因素分析单因素分析显示，2组中性别、早产、低体质量、试管婴儿、双胎、缺血缺氧性脑病、新生儿颅内出血、母孕期糖尿病、母孕期上呼吸道感染、母多产、前置胎盘、胎膜早破差异有统计学意义(P<0.15)。见表2。

2．3PVL发生脑瘫的多因素Logistic回归分析将P<0.15的影响因素纳入多因素Logistic回归分析，以CP作为因变量，各影响因素作为自变量。结果显示早产、HIE、母孕期上呼吸道感染是PVL发生脑瘫的独立预测因素(P<0.05)，见表3。得到回归方程如下：Logit(P/CP)=-2.235+1.342×早产+1.033×HIE+2.085×母孕期上呼吸道感染。

表1 PVL患儿的人口统计学资料

3 讨论

目前普遍认为PVL是由多机制多因素联合作用导致的脑室周围白质的缺血性损伤。PVL与神经发育密切相关，可以导致视力、听力、认知和行为障碍等多种后遗症，最严重的为CP[18]。本研究PVL发生CP共87例，发生率为76.3%。因此，早期评估PVL发生CP的高危风险因素，可以在孕期早期预防，早期干预，改善患儿的预后。本研究对PVL发生CP的单因素及多因素Logistic分析揭示了早产、HIE、母孕期上呼吸道感染是PVL发生CP的独立危险因素。

早产与PVL发生CP密切相关[19-20]。近年来，随着早产儿存活率的不断提高，早产儿脑损伤发病率也随之增高，其中PVL已成为早产儿最常见的脑损伤类型，是引起早产儿神经系统发育和行为障碍的主要原因[21-22]。研究表明，胎龄<28周早产儿的CP发生率为85.5‰，28～31周为60.4‰，32～36周为6.2‰，而足月儿仅为1.3‰。MCADAMS等[23-24]学者提出在妊娠28～37周，是胎儿脑发育的关键时期，早产儿在这一时间段出生，由于中枢神经系统解剖生理学和神经生物学发育还不成熟，易出现脑白质、脑灰质或其他部位损伤，阻碍脑的发育进程。其主要机制：(1)早产儿脑血管发育不成熟，长、短穿支汇合较少，使脑室周围白质成为脑血流分布最少的区域，该区域最易遭受缺血性损伤[25-26]；(2)早产儿脑血管对于动脉血压变化的自动调节功能较差，不能维持脑血流的相对恒定状态，生后低血压、低氧、窒息及辅助通气等均可影响早产儿脑血流自主调节功能，使脑损伤加重[27]；(3)新生儿脑组织代谢旺盛且脑组织的糖原存储量极少，对缺血缺氧极敏感[28-29]；(4)早产儿脑白质少突胶质细胞(OL)在28～32周时处于高分化状态，对毒性自由基、炎性因子、谷氨酸的敏感性很高，可能与其缺乏抗氧化、抗自由基等有关，更容易在缺血时受损伤[30]，缺血能触发晚期OL前体细胞提前死亡，形成髓鞘发育不良、延迟，造成白质疏松，甚至囊变、软化[31]，即发生在视间孔周围的病灶损伤皮质脊髓束引起痉挛型瘫痪和四肢瘫[32]。本研究早产儿共58例，CP共51例，发病率为87.9%。其中，胎龄≤28周CP的发生率为11.76%，占该胎龄段总例数100%；胎龄28～32周，CP的发生率为29.4%，占该胎龄段总例数93.7%；32～36周，CP的发生率为49.0%，占该胎龄段总例数84.7%；早产儿CP中，多数呈痉挛型瘫痪，占所有CP的40.2%。因此，早产儿胎龄越小，CP的发生率越高，且以痉挛型瘫痪为主。因早产儿脑损伤常缺乏特异临床表现，尤其是胎龄<28周的易被临床忽略，因此应积极预防早产和积极治疗早产儿脑损伤。

表2 PVL患儿发生CP的高危风险单因素分析

表3 PVL患儿发生脑瘫的高危风险多因素分析

HIE也是PVL发生CP的一项重要危险因素，缺血缺氧引起线粒体功能障碍，激活氧自由基和谷氨酸的兴奋性毒性损伤OL前体，而OL前体缺乏处理氧自由基的能力，对氧自由基具有明显易损性；同时，缺氧缺血损伤后，脑白质内的小胶质细胞和巨噬细胞释放IL-6、TNF-α，大量细胞因子和趋化因子通过破坏的血脑屏障，进一步提高脑内炎性递质，细胞因子可以直接作用于OL诱导细胞死亡，最终导致脑白质发生水肿坏死伴胶质增生[33-34]，严重时脑室周围的白质大部分由囊腔取代，使脑室周围及半卵圆中心白质数量明显减少。本研究HIE患儿共51例，CP共44例，发生率86.3%，由此可见，HIE是PVL患儿发生CP的一项危险因素。

母孕期上呼吸道感染是CP的重要危险因素，且相关性最高，与之前的研究一致[35]。先前有研究显示感染在CP发病中作用远大于缺血，感染可能通过Notch信号通路缺口而导致OL受损[36]。细菌产物和细胞因子可直接损害早产儿未成熟脑和其他器官。研究发现母体IL-6、TNF-cc、IL-10、IL-18表达水平与PVL和CP呈正相关，提示母体宫内IL-6、TNF-cc和IL-10高表达在预测CP中有一定的参考价值[37-39]。缺氧缺血和活化氧可诱发炎症反应；反之，促炎性递质也可促使自由基生成和氧化应激，炎症也可通过低血压诱发缺氧、缺血，这些因素间的相互作用加重早产儿的脑损伤。

本研究尚存在一定的不足之处。本研究为回顾性研究，可能存在一定的选择性偏倚；数据来源于单中心，样本量相对较小；尤其PVL非CP的病例数较少，因其临床症状相对较轻，故容易失访；纳入的观察指标尚不够系统全面，应该扩大样本量，进行多中心研究，不断完善。

早产、HIE、母孕期上呼吸道感染是PVL发生CP的独立预测因素。针对以上高危因素指导进行孕期及围生期保健；同时快速指导临床进行早期筛查与评定，为早期诊断及早期干预等提供依据和参考，降低CP的发生率。