儿童抗NMDA受体脑炎临床分析

李 娟 张洪伟 于春梅 刘 勇 李志毅 金瑞锋

山东大学齐鲁儿童医院神经内科，山东 济南 250022

抗 N-甲基 D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体脑炎是一种细胞表面抗原抗体相关性自身免疫性脑炎，主要表现为精神行为异常、言语减少、记忆障碍、惊厥发作、意识障碍、肢体异常运动及自主神经功能障碍等。可见于任何年龄，已成为最常见的脑炎之一，近 50%为儿童患者[1]。本病早期缺乏特异性表现，临床过程复杂，易延误诊治而遗留神经精神后遗症。本研究对我科收治的9例抗NMDA受体脑炎患儿的临床特点及治疗进行总结分析，从而深入认识该病。

1 资料与方法

1．1研究对象2017-01—2018-12于山东大学齐鲁儿童医院神经内科病房住院的抗NMDA受体脑炎患儿，纳入标准为符合自身免疫性脑炎中关于抗NMDA受体脑炎的诊断标准者，所有检测均获得患儿家长知情同意。

1．2研究方法一般资料包括性别、发病年龄、起病症状、精神行为、惊厥发作、运动障碍及其他系统并发症。辅助检查：血尿常规、生化、血氨、血乳酸，血及脑脊液抗谷氨酸受体(NMDA)抗体。腹部超声、肿瘤相关标记物检测、头颅影像学资料、脑电图检查。治疗药物选择及治疗时机，观察药物不良反应等。随访方式为门诊复诊及电话随访。内容包括后续治疗情况、运动功能评估、认知评估及癫痫发作情况等。

2 结果

2．1临床资料患儿9例，女6例，男3例，发病年龄1岁5个月～13岁，围生期及发育里程碑均无异常。首发症状不一，其中惊厥发作6例，运动障碍2例，意识障碍1例。起病前无明确诱因，主要临床表现为惊厥、精神行为异常、不自主运动、睡眠障碍、偏瘫等。部分患儿伴发热。结果见表1。

2．2辅助检查8例患儿头颅MRI均无明显异常，1例患儿MRI表现为额叶点片状长T2信号。8例患儿脑脊液及血清自身抗体检测为抗NMDA受体抗体均阳性，1例患儿血清抗NMDA受体抗体检测阴性，而脑脊液抗NMDA受体阳性。所有患儿肿瘤筛查阴性。脑电图检查：1例脑电图正常，余8例患儿表现为异常，5例患儿为全导联弥漫性或半球为主的δ波发放，3例监测到前头区部分性发作及临床下发作。

2．3治疗患儿入院后予对症支持治疗，先予一线免疫治疗，药物包括免疫球蛋白(2 g·kg-1·d-1，分2 d)及甲泼尼龙(15～20 mg·kg-1·d-1，总量不超过500 mg，3 d)，后改为口服泼尼松(1.5～2 mg·kg-1·d-1，总量不超过50 mg，顿服，4 d)，7 d为1个疗程，激素维持治疗3～6个月。二线免疫治疗包括利妥昔单抗，3例患儿接受二线药物治疗，375 mg/m2，1周1次，连用4次。惊厥发作抗癫痫治疗，包括丙戊酸钠、奥卡西平、氯硝西泮，出现精神症状口服阿立哌唑。

2．4病情转归及随访末次随访病程为6～24个月。患儿目前均恢复良好，1例仍泼尼松维持治疗中，2例仍在口服抗癫痫药物，临床无发作，运动功能均正常。但3例学龄期儿童遗留认知问题，学习成绩较差，大多数患儿存在轻度的行为异常，如发脾气、攻击行为、易激惹等。

3 讨论

抗NMDA受体脑炎自2007年首次报道后，全世界病例急剧增多，目前病例数已超过其他免疫性脑炎[2]。典型临床表现包括精神症状、惊厥、意识障碍、运动障碍、中枢性通气不足、自主神经功能紊乱等。但早期临床表现不特异，常被认为是病毒性脑炎[3]。诊断主要依靠在血和(或)脑脊液中检测到特异性抗NMDA受体抗体[4]。抗NMDA受体为胞膜受体，广泛分布于大脑和脊髓，在海马、前额叶皮质、颞叶、杏仁核、丘脑高表达，其功能包括调节突触传递、触发突触重塑，参与学习和记忆等[5]。

表1 9例抗NMDA受体脑炎患儿临床资料比较

儿童抗NMDA受体脑炎的起病表现与成人存在差别。首发症状以认知和(或)精神行为障碍、癫痫发作、运动障碍(不自主运动)最常见，其发生率与年龄相关[6]，12岁以下患儿中50%以癫痫 发作或运动障碍起病。SAI等[7]对23例抗NMDA受体脑炎患儿纳入研究，其中20例患儿以惊厥和运动障碍起病，3例以精神症状起病。而且发现>6岁的患儿较6岁以下表现为精神症状的比例更高。ARMANGUE等[8]研究则认为大于12岁的患儿比12岁以下的精神症状多见。本文除1例以意识障碍起病外，余均以癫痫发作或不自主运动起病，3例后期出现明显精神症状的患儿，年龄最小7岁，这些均与上述学者的结果一致。究其原因，考虑一是儿童精神症状易表现为发脾气、多动、易怒等，多较难发现，二是可能与患儿年龄小，不能详尽描述如妄想或幻觉等有关。

多数学者认为约90%以上的抗NMDA受体脑炎患儿临床症状大于等于3个，只有不到1%表现为单一症状[7]。也有学者认为不到5%为单一临床表现[8]。因此，当临床只有单一症状时，我们在诊断抗NMDA受体脑炎时应给予更多思量及评估，血清及脑脊液抗体需要重复检测。然而对于复发病例，单一症状如行为异常或语言障碍等可单独作为复发症状出现，而且严重程度一般较初发时轻[9]。本文8例出现3种及3种以上抗NMDA受体脑炎临床表现，只有1例几乎以运动障碍为单独表现，虽同时伴轻微的植物神经受累表现，但无其他明显异常，后经抗体检测才得以明确诊断。

抗NMDA受体脑炎的发生与诸多因素有关。本病好发于青年女性，儿童患者尤为多见，女性发病明显多于男性。本文患儿多为学龄期儿童，女性多于男性，与多数研究一致。该病与病毒感染相关，单纯疱疹病毒脑炎后常常继发抗NMDA受体脑炎。另与肿瘤相关，研究显示，年龄越小，合并肿瘤的概率越低[10]，大部分病例发生于青春期后，儿童肿瘤的发生率与年龄呈正相关[11]。即使如此，对于诊断为抗NMDA受体脑炎的患儿也应积极排查肿瘤。本文随访至今未发现合并肿瘤的病例。

抗NMDA受体脑炎的头颅MRI约70%无异常表现，少数可见海马、小脑、前额叶、岛叶等异常信号[12]。本文除1例患儿头颅影像有少许异常外，余8例患儿均无明显异常。超过90%的患者脑电图表现异常，呈慢波背景，部分可出现局灶性异常或痫样放电[13]。其中，δ刷是一种特征性脑电图现象，被认为是早期诊断抗NMDA受体脑炎的可靠依据[14]，但文献报道该现象出现频率不一[15]。ROSENFELD等[16]发现约30%抗NMDA受体脑炎成人患者EEG可见“末端δ刷”。“ δ刷”是否发生在抗NMDA受体脑炎的儿童患者，目前仍在研究中。本文9例患儿未发现此脑电图表现。国内学者陈小红等[17]对28例抗NMDA受体脑炎患儿的脑电图进行分析，发现仅有2例δ刷，其中1例曾应用镇静药物，推测儿童δ刷现象出现率低。

早期诊断并启动免疫相关治疗，对改善预后非常重要[18.25]。对于高度怀疑或确诊为抗NMDA受体脑炎的患儿，应尽早启动免疫治疗，60%～80%的患儿预后良好。一线免疫治疗推荐甲基泼尼松龙、丙种球蛋白及血浆置换，前二者在儿科应用广泛，联合应用优于单药治疗。二线治疗包括利妥昔单抗和环磷酰胺、硫唑嘌呤、麦考酚酯等，其中利妥昔单抗为最常选择的二线治疗药物，用于重症、复发抗NMDA受体脑炎患儿的治疗[20]。

利妥昔单抗是针对B细胞表面CD20抗原的嵌合式单克隆抗体，该药最初仅用于非霍奇金淋巴瘤的治疗，随后逐渐应用于免疫相关性疾病。对于一线治疗失败的抗NMDA受体脑炎患儿，采用利妥昔单抗联合激素或免疫球蛋白治疗有效[13.19]。一项针对成人和儿童神经病学家、儿童风湿病学家的调查结果显示[20]，大多数专家会选择单独应用利妥昔单抗作为二线治疗抗NMDA受体脑炎的药物。国内研究报道，研究该药用于治疗儿童神经系统自身免疫性疾病，其中包括抗NMDA受体脑炎5例，结果病情控制4例，效果显著。另有学者[23]研究，对于单纯疱疹病毒脑炎后继发的抗NMDA受体脑炎，利妥昔单抗同样具有良好的疗效及安全性。本文3例患儿接受利妥昔单抗的治疗，其中2例为一线免疫治疗效果不佳时应用，1例为在病程9个月复发后一线治疗失败时给予，使用后均病情控制，至随访结束1年余无复发。

一线治疗效果不佳，对于何时启动二线治疗目前尚无统一的意见。有学者[21]认为，如果住院的儿童在一线治疗启动后10～14 d，临床仍无明显改善可以考虑开始二线治疗。还有学者[22]认为应对一线治疗观察至少1～2个月后再决定。目前利妥昔单抗最常用的方案为每周375 mg/m2，持续4周。国外有学者[23]研究，每周100 mg 连续4周的小剂量，也可使10例中30%的患者完全恢复，5例显效。对于使用利妥昔单抗的安全性，多数学者认为它是安全有效的。曾报道的病例中，38例只有1例因反复过敏停止治疗，1例出现严重感染。另一项144例的研究[18]，包括39例抗NMDA受体脑炎患儿，只有12%的患儿发生输液反应，但可以通过抗过敏药物治疗迅速改善，只有1例病人不能耐受。本文病例治疗过程中，也未发现患儿有明显不耐受现象及严重并发症出现。

经过一线、二线药物治疗，约75%的抗NMDA受体脑炎患者可以痊愈，25%遗留明显的后遗症甚至死亡[24]。约半数患儿在开始免疫治疗1个月内临床症状开始好转，而完全恢复可持续到18个月以后[25]。复发率15%～25%[27]，复发的时间不等，初期进行免疫治疗可以降低复发率[6.26]，部分复发患者伴随肿瘤。随访0.5～2 a，所有患儿均逐渐恢复，运动功能正常，3例认知较正常落后，大多数患儿存在轻度的行为异常，如发脾气、攻击行为、易激惹或性格改变等。2例患儿仍在口服抗癫痫药物治疗，但临床无惊厥发作。年长儿还是较小年龄患儿恢复更好，目前各家言论不一。有学者认为年长儿预后好，恢复快，但也有认为[7]越年幼的患儿预后越好。本研究还需要继续随访以观察患儿后续情况。

抗NMDA受体脑炎是一种常见的自身免疫性脑炎，儿童高发，可伴发肿瘤。一旦怀疑，行脑脊液及血液抗NMDA受体抗体检测可帮助疾病尽早诊断。本病可致命但是可治愈，早期诊断及免疫治疗或早期去除肿瘤可明显改善预后。