广泛性焦虑症患者情感调控环路脑区18F-FDG动态摄取及代谢特征

石俊，李燕，朱彦，刘文新，李月峰，丁宇晨，张书玉

(1. 江苏大学附属医院影像医学科，江苏 镇江 212001； 2. 江苏大学附属第四医院超声科，江苏 镇江 212001； 3. 江苏大学医学院，江苏 镇江 212013)

广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder，GAD)是一种常见的精神类疾病，患者存在焦虑、紧张、恐惧等情绪障碍，常常严重影响正常生活[1]。关于GAD发病机制的研究，目前多集中于神经递质及脑结构功能等领域，从分子影像层面进行的研究还较少[2]。18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG) PET-CT显像作为近年来逐渐在临床工作中成熟应用的技术，能够从侧面反映在体细胞活性程度，尤其在中枢神经疾病研究中能够从分子影像层面反映神经细胞功能。目前在脑卒中、脑肿瘤及阿尔茨海默病等多个领域均得到了良好的运用，能够准确判断神经细胞活性的分布、范围及程度[3-4]。GAD存在情感调控脑区灰质核团萎缩、脑区功能链接紊乱及神经递质失衡等多方面异常[5]，这些异变相互影响、相互联系，发病机制十分复杂。本研究在全脑显像基础上针对情感调控环路脑区动态观察神经细胞18F-FDG摄取、代谢特征，为各脑区信息交互反馈异常及调控障碍提供客观依据，补充并完善GAD的发病机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集于江苏大学院属医院神经内科门诊就诊的GAD患者共20例，其中男9例，女11例，年龄21～58岁，平均(33.9±3.4)岁；受教育年限9～16(14.5±3.5)年；身高150～179(155±12)cm；体重47～82(60±11)kg；均为右利手。入组条件： ① 均符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版( CCMD-3)GAD诊断标准，汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分≥14分； ② 头颅MRI排除脑器质性病变或发育异常； ③ 临床量表评估排除抑郁症、精神分裂症等其他精神类疾病； ④ 近期(3个月内)未服用激素、抗焦虑等影响葡萄糖摄取的精神类药物。

以本院职工及其家属为来源，收集健康对照组共20例，其中男9例，女11例，年龄23～60岁，平均(35.3±3.7)岁；受教育年限9～19(15.4±2.7)年；身高155～180(160±10)cm，体重41～79(56±9)kg；均为右利手。入组标准： ① 临床量表评估排除任何精神类疾病； ② 头颅MRI排除脑器质性病变或发育异常； ③ 近期(3个月内)未服用影响葡萄糖摄取的药物。

本研究经江苏大学附属医院伦理委员会批准并由受试者签署知情同意书。

1.2 PET-CT图像采集

扫描前及扫描时准备：受试者检查前1天开始禁烟禁酒，避免咖啡、浓茶、糖水等饮品的摄入，扫描前静坐半小时，扫描时闭眼并尽量保持平静呼吸。采用SIEMENS 52环128层高分辨率PET-CT扫描仪；显像剂18F-FDG由加拿大EBCO TR19型医用回旋加速器生产，放射化学纯度>95%。数据采集方法：受试者测量血糖达标后静脉注射18F-FDG，注射总量=体重(kg)×0.1 mCi，并保持平静10 min。先行CT头颅扫描进行解剖定位，后采用动态list模式采集11个时间点的PET数据，采集间隔为15 min。数据经衰减校正后行迭代法重建，在syngo TrueD VE12A工作站中处理获得多平面重建图。

1.3 情感调控脑区18F-FDG摄取的感兴趣区半定量分析

由于颅脑组织CT解剖较为模糊，精准性欠佳，故本研究受试者在入组前均经过头颅MRI检查，以同一受试者3D-T1WI序列为基础，采用多分辨率非参数密度模型(MRNDM)图像融合手段，将源多模态医学图像注册的RGB空间转化为广义的强度-色调-饱和度空间(GIHS)，然后利用非二次采样轮廓线变换(NSCT)分解为低、高频分量，通过对所有复合系数的NSCT运算进行逆运算来构建融合图像。该方法有效克服了模型不匹配问题，能为感兴趣区域的勾勒提供精准的解剖定位基础。感兴趣区勾画以ALL模板及Axmacher提出的各脑区解剖标志点为依据，分别勾勒情感调控脑区中的前额叶皮层、纹状体、海马及丘脑。感兴趣区域勾画完毕后分别测量该区域中18F-FDG的动态最高标准摄取值(SUVmax值，单位为Bq/cc)，数据由PET工作站软件自动生成。各脑区所测的11个时间点的每个点数据测量3次取平均值。由于小脑区域18F-FDG摄取及代谢被公认为比较稳定，故以同一受试者同侧小脑结构的SUVmax值为基础进行标准化处理，SUVmax(标准化)=SUVmax(感兴趣脑区)/SUVmax(同侧小脑)。记录感兴趣脑区的18F-FDG峰值(所有时间点中SUVmax最高数值)、达峰前平均摄取速率及达峰后平均代谢速率。达峰前平均摄取速率=[SUVmax峰值-SUVmax(时间起点)]/达峰时间，达峰后平均代谢速率=[SUVmax峰值-SUVmax(时间末点)]/峰后时间。最后利用GraphPad Prism软件绘出时间动态曲线。

1.4 统计学分析

应用SPSS 11.0软件进行统计分析，实验所得数据符合正态性分布，计量资料以均数±标准差表示。两组比较采用两样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 情感调控环路异常摄取脑区的分布

18F-FDG PET-CT成像显示，GAD组及健康对照组全脑摄取分布情况清晰。与健康对照组相比，GAD组双侧前额叶皮层摄取峰值和达峰前平均摄取速率明显减低(P<0.05)，达峰后平均代谢速率明显增高(P<0.05)；左侧纹状体及左侧海马摄取峰值、达峰前平均摄取速率和达峰后平均代谢速率均明显减低(P<0.05)；左侧丘脑摄取峰值、达峰前平均摄取速率和达峰后平均代谢速率均明显增高(P<0.05)；右侧丘脑摄取峰值和达峰前平均摄取速率明显增高(P<0.05)，达峰后平均代谢速率变化无明显差异。右侧纹状体及右侧海马3个指标无明显变化。见表1-3。

2.2 情感调控环路脑区异常摄取的动态变化特征

与健康对照组相比，在18F-FDG显影过程中，GAD组双侧前额叶皮层呈现慢进快出、总量减低表现；左侧纹状体呈现慢进慢出、总量减低表现，右侧纹状体变化无明显差异；左侧海马呈现慢进慢出、总量减低表现，右侧海马变化无明显差异；左侧丘脑呈现快进快出、总量增高表现，右侧丘脑呈现快进同出、总量增高表现。见图1。

表1 两组情感调控环路多脑区摄取峰值差异 Bq/cc

表2 两组情感调控环路多脑区达峰前平均摄取速率差异 Bq/(cc·min)

表3 两组情感调控环路多脑区达峰后平均代谢速率差异 Bq/(cc·min)

图1 两组情感调控环路多脑区PET解剖定位图及18F-FDG摄取、代谢动态变化趋势

3 讨论

GAD存在多个脑结构的功能异常，情感调控环路功能障碍是导致该疾病的一个关键因素[6-7]。结构磁共振研究表明该环路所包含的前额叶皮质、纹状体、海马及丘脑结构存在不同程度的形态异常，以脑区体积的缩小及灰质厚度的减低为主要表现[8]；功能磁共振在此基础上进一步证实了情感调控环路多脑区之间存在着功能链接异常，例如在脑结构萎缩的同时存在丘脑与海马、前额叶皮层链接激活的增多及海马与前额叶皮层链接激活的减低[9]。常规MRI技术固然能够对GAD影像学表现进行一定程度的观察及机制探究，但由于数据采集、校正及归一化步骤的差异，最终结果仍然存在较多分歧及争议，且MRI缺乏对脑功能动态变化观察的技术手段。

18F-FDG PET-CT作为近年来观察脑神经细胞功能变化的新技术，能够对神经细胞葡萄糖摄取代谢过程进行清晰显像[10]，通过动态采集模式将脑功能变化呈现于影像数据中，可弥补MRI脑功能研究中难以实现的细胞代谢过程观察，实现真正的分子影像层面研究。GAD患者有显著的焦虑、紧张、恐惧等精神障碍，其情感调控环路脑区的神经细胞对葡萄糖能量的需求明显有别于健康者[11]。

本研究结果表明，GAD患者双侧前额叶皮质摄取峰值减低且达峰前平均摄取速率减慢，与Yang等[12]的大鼠模型的PET实验结果相吻合，但时间梯度结果提示该脑区峰后平均代谢速率明显加快；左侧的海马及纹状体摄取峰值减低、峰后平均代谢速率减慢，与Kohno等[13]的研究结果类似；我们的结果还显示双侧丘脑摄取峰值增高，达峰前平均摄取速率加快且左丘脑峰后平均代谢速率加快。各脑区对18F-FDG异常摄取的动态分析表明，在GAD患者的情感调节环路中，作为粗糙信息加工区的丘脑结构对于葡萄糖能量的需求明显提高且运用转化速率加快，作为精细信息调节传递中枢的海马及纹状体对葡萄糖能量的需求明显不足并伴有转化停滞趋势，有着信息执行功能的前额叶皮层对葡萄糖能量的需求不足但运用转化过快。之所以出现这种错位式的能量需求及运用不对等现象，可能的机制是：伴随着外界持续增多的应激事件，敏感个体吸收过多的负面刺激，产生一定程度的调节传递功能障碍并伴有执行功能不足，无法适应及处理过多的不良事件，对于良性调节的反馈执行亦存在障碍，容易产生焦虑及恐惧样行为并最终导致GAD的发生。对于右侧情感调节环路，仅存在丘脑及前额叶皮层异常，中间调节传递中枢未受影响，除了大脑优势半球理论外[14]，还需进一步研究其机制。

综上所述，GAD患者的神经调节环路中存在多个脑区对18F-FDG摄取及代谢的异常，摄取峰值与速率异常可能与GAD发病有关，动态观察其变化特征有助于更深层次揭示GAD的发病机制。