碳酸司维拉姆治疗维持性透析患者高磷血症的有效性和安全性

霍延红，张 鑫，张文博，王 慧，李 浩

高磷血症是慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者肾功能下降和死亡的独立危险因素。根据DOPPS数据，中国维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者中高磷血症的患病率为57.4%，而血磷控制率仅仅为38.5%,有效控制血清磷的水平可降低CKD患者的死亡风险。因此，积极控制高磷血症、延缓肾功能恶化已成为临床医师越来越关注的问题。磷酸盐结合剂在透析患者中的应用也越来越受到临床医师的重视。碳酸司维拉姆是一种不含金属和钙的聚合物，不会被人体吸收，其降低血磷的机制是通过与胃肠道中的磷结合，从而降低磷的吸收和减少血磷。特别是在2017-09进入国家医疗保险用药目录后，更多的患者经济上可以承受。本研究旨在探讨碳酸司维拉姆治疗MHD患者合并高磷血症的有效性和安全性。

1 对象与方法

1.1 对象 选择我院血液净化中心2017-05至2018-01规律透析12个月以上的81例高磷血症患者。患者均知情并签署知情同意书，经本院伦理委员会批准。根据中华医学会肾脏病学分会CKD-MBD高磷血症诊断标准，透析前血磷水平≥1.78 mmol/L。男43例，女38例，平均(68.23±9.17)岁，透析时间(5.56±3.83)年。原发病中，主要为慢性肾小球肾炎和糖尿病肾病，各31例，其他为高血压性肾病9例，多囊肾3例，药物性肾损害5例，紫癜性肾炎2例。

随机分为试验组(39例)和对照组(42例)。试验组中，男21例，女18例；平均年龄(66.19±8.20)岁；平均透析时长(5.17±4.21)年；平均体重指数(22.01±2.21)kg/m2。对照组中，男22例，女20例；平均年龄(68.46±10.33)岁；平均透析时长(5.63±3.09)年；平均体重指数(21.98±1.95)kg/m2。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 根据《慢性肾脏病及透析的临床实践指南》，全部患者均接受个体化降压治疗，同时给予贫血及骨代谢紊乱等的纠正。全部患者均接受规律血液透析，每周3次，每次4 h。选择意大利贝尔克高通量聚酰胺膜透析器(膜面积1.7 m2)，采用普通肝素钠或低分子肝素钠抗凝，透析液中钙浓度为1.5 mmol/L，在透析治疗期间，强调患者低磷饮食。在此基础上，试验组给予碳酸司维拉姆(赛诺菲，国药准字J20130160)初始剂量为0.8 g/次，3次/d，餐中口服。2周后血清磷的目标水平若未达到目标值，可加倍剂量。对照组口服醋酸钙片(昆明邦宇制药有限公司，国药准字 H20103013)，0.667 g/次，3次/d，起始剂量为0.667 g/次，用餐时服用，最大用量为1.334 g/次，3次/d。iPTH300～500 pg/ml的患者予口服骨化三醇(罗氏)每次1 μg，500～1000 pg/ml的患者予每次2 μg，每周2次，透析日睡前服用，根据iPTH的水平每月调整用量。如果在治疗过程中出现高钙，随时停止服用钙剂及维生素D，观察3个月。

1.3 观察指标 两组患者2、4、6个月后的血清磷、血清钙、甲状旁腺激素(iPTH)、钙磷乘积、低密度脂蛋白(LDL-C)、血红蛋白、血小板计数、白细胞(WBC)、红细胞(RBC)、肝功能及肾功能，并观察用药期间的不良反应，记录治疗。

2 结 果

2.1 疗效 (1)试验组治疗后2、4、6个月血清磷明显降低(P<0.05)，对照组治疗后4、6个月明显降低(P<0.05)。两组间对比，试验组在治疗2个月时水平低于对照组(P<0.05)。(2)试验组治疗2、4、6个月时血清钙水平无明显变化，对照组治疗4、6个月时较治疗前有所增加(P<0.05)，试验组在治疗6个月时水平低于对照组(P<0.05)。(3)试验组在治疗2、4、6个月后钙磷乘积水平明显下降(P<0.05)，对照组在治疗6个月后水平较治疗前下降(P<0.05)，试验组在治疗6个月时水平低于对照组(P<0.05)。(4)两组治疗后iPTH水平均显著降低(P<0.05)。(5)试验组低密度脂蛋白在治疗6个月后较治疗前明显降低(P<0.05)，对照组治疗6个月后无明显变化(表1)。

表1 两组透析性高磷血症患者治疗前后各项观察指标比较

2.2 安全性评价 全部患者均按期复查肝功能、血常规，均未见明显异常。试验组常见不良反应为便秘(5例)、腹部不适(2例)、恶心(1例)、消化不良(2例)，共10例，不良反应总发生率25.6%；对照组主要有便秘(4例)、腹部不适(2例)，出现1例高钙血症而停药，共7例，不良反应总发生率16.7%。两组均无恶性不良反应，经对症治疗后均缓解。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义。

3 讨 论

高磷血症可以诱发血管和软组织钙化,是终末期肾脏病(end stage renal disease, ESRD)心血管疾病发生率及病死率增高的重要因素[1]。Palmer等[2]对47 项研究的回顾性队列分析(n=327 644) 发现，每升高1 mg/dl的血磷，心血管死亡风险增加10%。遵循指南3D原则是有效降磷的关键[3]，即控制饮食中磷的摄入，保证充分透析及药物磷结合剂的应用。通过限制蛋白质来降磷可能抵消降磷带来的获益[4]。目前常规的每周3次,每次4 h传统透析的磷清除强度无法保障充分除磷[5]。有90%～95%的终末期肾病患者需要服用磷结合剂来治疗高磷血症[6]。在 DOPPS队列研究的一项分析发现，口服磷结合剂可降低25% 的死亡风险，在调整营养状态等因素后，仍可降低 12%的死亡风险[7]。另一项前瞻性研究发现，在修正其他危险因素后，口服磷结合剂可降低30%的死亡风险[8]。

常用的磷结合剂包括有含钙磷结合剂和非含钙磷结合剂，含钙的磷结合剂长期服用可能会导致体内钙的浓度升高。研究发现，与非含钙磷结合剂相比，含钙磷结合剂加重冠状动脉钙化的进程[9]，特别是在有高钙血症的情况下。在2017年，KDIGO指南更新了磷结合剂的使用，更新为“对于接受降磷治疗的CKD3a-5D的成人建议限制含钙磷结合剂的使用剂量(2B)”。越来越多的临床研究和高质量荟萃分析结果显示，非含钙磷结合剂可显著降低透析患者血管钙化、心血管死亡及全因死亡风险[10]。

碳酸司维拉姆为一种非吸收磷酸结合交联聚合体，不含钙或其他金属；含多个胺根，各通过一个碳原子连接到聚合体主链上。胺根以质子化形式存在于肠道中，并通过离子键和氢键与磷酸分子相互作用。碳酸司维拉姆通过结合消化道中的磷酸根并降低其吸收，可降低血清中的磷酸根浓度，从而降低血磷。研究发现，司维拉姆可降低血磷，其达标率为71%[11]。在本研究中，两组治疗后血磷、钙磷乘积均较治疗前显著降低，提示碳酸司维拉姆在治疗高磷血症、降低钙磷乘积方面有效，与醋酸钙疗效基本相当；且碳酸司维拉姆组降磷效果较对照组出现的更快，尤其在应用2个月后表现的更为明显。在血钙方面，对照组在治疗4个月时出现了血钙升高的表现，而试验组在治疗后血钙水平无明显变化，提示碳酸司维拉姆在控制高血钙症方面较醋酸钙有一定优势。

除对血清磷酸水平的影响外，碳酸司维拉姆可结合胆汁酸。用离子交换树脂结合胆汁酸是一种已证实的降低血液胆固醇的方法。由于司维拉姆结合胆汁酸，可能会干扰正常脂肪吸收。相关研究报道，司维拉姆还具有降低血脂、尿酸，减少炎性因子等独立效应[12，13]，在本研究中，碳酸司维拉姆组出现了低密度脂蛋白水平的下降，提示患者可能从预防心血管事件中获益，但还需更大样本更长时间的追踪研究。

碳酸司维拉姆主要以胃肠道反应多见，如便秘、消化不良、食欲不振等等，是由于在胃肠道中，司维拉姆会膨胀至原本体积的6～8倍，打开其内部空间，以便于磷的结合[14]。本研究中患者胃肠道反应发生率较高，予对症治疗或继续观察后均有所好转，无不耐受停药者。

司维拉姆在临床上因价钱昂贵而使用受限，但一些研究结果显示，与含钙磷结合剂相比，司维拉姆可降低全因住院率及平均住院日[15]，治疗高磷血症具有成本效果优势[16]。尤其是2017年9月司维拉姆进入国家医保目录后，从经济上能被更多高磷患者所接受，临床上可根据患者情况合理应用。