新时代劳力性热射病的防治进展

叶 文，钟兴国 综述 孙登群 审校

劳力性热射病(exertional heat stroke，EHS)是重症中暑中最严重的类型，易发生于经常暴露在高温、高湿环境中进行重体力劳动或者高强度运动时，运动员或军事训练中的官兵也是其高发人群，如得不到及时有效的院前评估、转运及进一步降温、补液等治疗，易并发多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，其发病率和病死率都将明显增高[1]。由于目前EHS仍缺乏统一的诊断标准，而且多为散发病例，对其病理生理、治疗、预后等缺乏统一的认识，因此，针对EHS的发病机制、治疗和预防等进行新思考，进一步改进EHS的诊断和治疗方法，有利于更好地救治EHS，减少其发生率、致残率和病死率。

1 EHS的机制研究与辩证认识

随着新时代全球气候变暖，EHS已成为高温气候下影响公共健康的灾害性威胁，人们由于长时间在高温、湿热环境下高强度活动，致产热增多、散热受损，引起高热、无汗、剧烈头痛、横纹肌溶解，严重时休克、甚至死亡，引起EHS。因此，对EHS的机制研究一直是切入点及热点。

2015年，文献[2,3]通过建立劳力性与经典型热射病大鼠模型，发现EHS的热潜伏期更短，更早发生横纹肌溶解和其他脏器功能损害；从细胞和分子水平上探讨EHS的发病机制，发现热应激可导致细胞周期阻滞，抑制细胞增殖，诱导血管内皮细胞凋亡，通过影响多种激酶和磷酸化酶的激活或抑制、增加细胞膜和线粒体膜的通透性、促进钙离子内流从而激活依赖钙-钙调蛋白的蛋白激酶和P53线粒体移位其他信号途径、影响纺锤体及细胞骨架的形成从而干扰有丝分裂进程[4,5]。另外，重症中暑肠源性毒素经肠道淋巴途径也可能促进了血管内皮损伤和炎性反应的发生[5]。而Geng等[6]则是从肝脏细胞方面研究，提示肝细胞焦亡可能在导致重症中暑肝损伤中发挥了重要作用。但这种实质细胞的凋亡是否也引起EHS血管内皮细胞损伤需要进一步研究。EHS的发生与患者凝血功能失控密切相关，各种凝血因子、抗凝因子、纤溶因子的数量发生变化或功能产生障碍，血小板的质和量发生异常，均可使凝血与抗凝血功能紊乱。Hifum等[7]研究表明，弥漫性血管内凝血的存在是热射病患者住院死亡率的独立危险因素，血液学功能障碍是热射病治疗的潜在靶点。苏磊等[8]将血小板功能检测仪Sonoclot运用在EHS的早期诊断，发展进程，凝血指标及血小板的消耗程度，早期发现凝血系统的异常，利于后续的监测及治疗。所以，EHS本质上是由于长时间暴露在高温高湿环境下，下丘脑体温调控能力的衰退或受损，体内热量过度蓄积，导致血管内皮细胞损伤，大量细胞因子释放，IL-6、IL-10、 IL-1β、粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony-stimulating factor，G-CSF)、巨噬细胞炎性蛋白(macrophage inflammatory protein-2、-1β)等在EHS早期快速表达，进一步激活了全身炎性反应和凝血功能紊乱,引起MODS[9]。EHS多器官功能障碍并非单纯由于热暴露直接脏器损伤，而是继发于热损伤后的全身性炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和凝血功能紊乱，其主要发病机制包括：过高的体温对细胞的直接损伤作用，导致酶变性、线粒体功能受损、细胞膜稳定性缺失以及有氧代谢途径中断；同时，血管内皮细胞损伤，大量炎性介质的释放，凝血系统、纤溶系统等被激活，从而诱发中枢、凝血、肝、肾、循环等多系统功能障碍甚至衰竭[5]。因此，血管内皮损伤引起SIRS、凝血紊乱是EHS致MODS的关键环节。

综上，多项研究都从不同的侧面对EHS发病机制进行阐述，且随着EHS基础研究和临床实践的不断深入，通过总结、完善救治方案，探讨EHS的病理生理和发病机制，有助于降低EHS的发病率和病死率。然而，EHS的发病特点和机制仍不完全清楚，所以，对EHS的研究，需要开拓思维、勇于创新，在科学理论的基础上，根据地域特征，收集散发病例统一整理，利用大数据进行归纳，通过辩证法进行剖析，用疾病发展的眼光看待不同阶段脏器，组织的所处状态，发现并解决新问题，杜绝墨守成规，一成不变，要有针对性地阻断EHS的病理生理过程，将基础研究和临床应用紧密联系起来，创造性探索EHS预防和救治的新方法，才能最大程度减少脏器功能损伤，提高EHS救治成功率。

2 EHS的治疗与临床思考

任何事物都是一个变化发展的过程，对EHS的治疗也在不断变化，以往认为EHS重要脏器功能损伤是体温调节失衡后高热直接损伤脏器所致，故治疗上采取了积极降温作为指导原则，美国野外医学协会2014年制定了热相关疾病的预防和治疗指南[10]，也提出了物理、药物等多种措施进行降温的必要性。但是，实践中对高体温患者即使及时进行了降温，MODS的发展仍然没有完全阻断，对EHS合并MODS的救治效果并不满意。可见，治疗的单一性和认识的不足对于EHS的治疗造成很大的阻碍。因此，2015年解放军重症医学专业委员会制定了热射病诊断、治疗专家共识[11]，提出了EHS“九早一禁”的治疗原则，除了早期迅速降低核心温度以外，还指出要早期气管插管进行呼吸支持、早期血液净化进行肾脏支持，同时提出要早期进行肠内营养、纠正凝血功能紊乱、进行免疫调理等。

目前，重要脏器的损伤已经被认为是导致EHS死亡的根本原因，综合一体化保障也是有效减少防治劳力性热射病发生和并发症的有力措施[12]。苏磊和童华生[8]指出，早期重视重要脏器功能支持、阻断MODS进展是救治重症中暑的第二关键点。由于高热打击的首发器官包括中枢、循环、呼吸、肝肾、胃肠、凝血和横纹肌等，治疗上针对性地采取早期进行头部低温保护、液体复苏维持循环稳定，镇静、抗惊厥减少产热和过多的氧消耗，并给予气管插管机械通气以增加氧供，同时适当地进行制酸护胃、防止消化道出血和菌群紊乱，早期抗凝、防止凝血和纤溶系统过度激活，行持续性血液净化(continuous blood purification，CBP)技术进行肾脏替代，改善内环境状态，对伴有多器官功能障碍的热射病患者早期行连续性静脉-静脉高容量血液滤过(continuous veno-venous high-volume hemofiltration, CVVHVHF) 和血浆置换(therapeutic plasma exchange, TPE)治疗，可清除炎性介质、保护内皮细胞功能，清除横纹肌溶解产生的大量肌红蛋白和氮质代谢产物，减缓及阻断了疾病的发展，加快了机体的康复[13,14]；另外，研究使用相关药物保护各种脏器功能也是治疗的方向，有实验报道，右美托咪定可以降低热射病大鼠血清炎性细胞因子水平，从而减轻肝肾功能损伤[15]；通过乌司他丁、血必净等药物的使用，调节全身炎性反应，一定程度上能够改善失控的炎性-抗炎性级联达到平衡[16]。

然而，针对发病机制研究中EHS血管内皮损伤的治疗，似乎并不尽人意，尚未研究到合适的药物或措施能针对性地减少血管内皮细胞的损伤，或促进损伤的内皮细胞可逆性的修复，这将是未来有待进一步突破的方向。除此以外，如何适时纠正凝血功能的紊乱也是EHS合并MODS治疗的难点。通过使用血栓弹力图监测并分析，EHS早期出现热损伤、血液浓缩、微循环障碍，血管内皮损伤后又激活了凝血途径，机体出现高凝状态；随着血小板和凝血因子的消耗，EHS后期肝脏损伤影响凝血因子合成，全身性感染的出现又进一步加大了凝血纤溶系统的紊乱，甚至弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)[17]。但不管哪种监测手段都会受到标本采样，外界温度，操作误差，结果判读及疾病动态迅速发展的限制，故如何精准化的监测机体凝血状态，及时纠正紊乱的凝血纤溶系统，保持内环境稳定，改善组织微循环，是治疗中的困难所在。

总之，在治疗EHS的不同时期，会出现不同的矛盾，需要善于抓住EHS不同时期的主要矛盾，同时兼顾其次要矛盾，才能取得更好的效果。Hemmelgarn等[18]指出，重症中暑在不同的阶段，常见的致死原因各不相同，发病72 h内，多见于中枢、循环系统衰竭和DIC；2周内多为MODS；而2周后则因出现各种并发症如感染等，最终致多脏器衰竭而死亡。所以，发病初期，需要尽可能快的降低核心温度，可使用冰毯、冰帽、冰水或75%乙醇擦浴身体等物理降温，用4℃生理盐水胃管注入、冰盐水灌肠、药物等控制体温，甚至进行持续性血液滤过，使体温2 h内降至38 ℃以下，必要时需要使用镇静药物，防止出现肌颤致产热过多，横纹肌溶解致代谢产物过多，堵塞肾小管致肾功能不全，引起新的矛盾；同时加强脑保护、液体复苏，当核心温度得到控制后，尽早启动多器官功能支持与保护，此后，治疗的主要矛盾将转移至并发症的预防及继发性的脏器功能损害，其中，及时地监测评估、感染的控制、抗菌药物的合理使用、营养支持等也是防止脏器功能二次损伤加重的有力措施。

3 EHS预防与综合应对

当高温高湿作业时，要立足于实际情况，正确认知自我，把握事物规律，做好EHS的防范和现场处置。(1)要了解中暑的高发人群，做好统计、登记，对于肥胖、有感冒发热等身体健康状况不佳，或有先天性汗腺缺乏等汗腺功能障碍、甲状腺功能亢进等产热过多的劳动者，尤其要重视预防EHS的发生。(2)注重劳动者技能和知识培训，提高劳动者安全意识，了解EHS的早期表现、预防方法甚至急救措施，进行必要的热习服训练，使劳动者逐渐适应高温、高湿环境，通过在生理耐受限度内逐渐加大劳动强度，使其生理机能达到高水平的热习服，并不断巩固防止脱习服[11]，才能在高温高热环境下避免EHS[19]。(3)加强劳动环境的控制，对大气温度超过>35 ℃、湿度>60%和无风等环境下，要做好防暑降温措施；另外，要提高劳动者自救互救和现场处置的能力，对于出现发热、头晕、心悸、耳鸣、恶心呕吐，甚至惊厥、昏迷等症状，一定要及时中止作业，并通风、降温、补水，使用清凉油、风油精、人丹、十滴水等外敷内用。(4)全社会要参与并重视，加强研究和改进劳动方式，改善劳动环境、减少低效能，恶劣环境下可使用机器人等高科技手段进行作业，防止劳动者超高温、高湿度长时间暴露，防止疲劳作业，减少EHS。

4 EHS展望与防治探索

全球气候变暖、温室效应的累积、雾霾的污染，严重威胁着人类的生存环境，人们在劳动过程中会遇到各种各样的危险和意外，EHS则是最易发生的危险之一，甚至有群体性发生的可能，所以仍然需要大力探索EHS的发病机制和救治方法，研究如何将基础实验成果转化为临床实践，提高EHS救治成功率。新时代通过加强细胞、分子水平研究，对EHS血管内皮损伤相关特点和机制进行有益的探索；进一步分析EHS患者的基因型与临床表现之间的联系，尝试建立相应的临床、基础等大数据库，探索EHS的易感基因与预后分型；针对特殊职业建立准入机制，对入选人员进行筛查，与大数据库进行基因比对，探寻EHS的预警指标、预后评估参数，实现精准化预防和治疗，以期达到预见性、可控性、规范化和个体化的统一[20]；建立EHS救治的标准化流程，针对性地研发药物，利用高科技手段应用于临床治疗，创造性设计并使用适宜的脏器功能监测与治疗设备，改进脏器功能支持水平，以不断减少EHS发生率、致残率和病死率。