肝小静脉闭塞症的研究进展

魏从光，魏晓艳，苏丽婷 综述 刘 峰 审校

肝小静脉闭塞症(hepatic venular occlusive disease，HVOD)又称肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstrcuction syndrome，HSOS)，该病主要是终末肝小叶静脉的内皮细胞损伤导致的肝细胞萎缩、弥漫性肝纤维化的一种肝脏血管性疾病[1-4]，为肝循环的非血栓性梗阻。引起该病的原因有多种，1920年就有报道狗舌草中毒引起的肝窦充血和肝小叶中心区域的出血性坏死[5]。1953年首先被Hill等[6]报道，后被Bras等[7]命名为HVOD，2002年Deleve等[8]重新更名为肝窦阻塞综合征。该病临床上少见，且临床表现特异性不强，容易误诊、漏诊[9]。本文就HVOD的研究进展综述如下。

1 病因及发病机制

1.1 病因 (1)异基因造血干细胞移植(HSCT)[10]：导致骨髓抑制的药物，如6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、放线菌素d、硫唑嘌呤、白消安、阿糖胞苷、环磷酰胺。(2)细胞毒或放化疗药物的应用：奥沙利铂、贝伐单抗或西妥昔单抗等。(3)服用含有吡咯烷生物碱的植物：土三七、猪食豆、狗舌草等。(4)器官移植：如肝、肾移植。(5)其他引起HVOD的药物和导致肝功能损伤的因素：如口服避孕药及牛黄解毒片，接触汞、砷剂等有毒物质。(6)免疫缺陷综合征相关SOS：基因SP110的突变[11]。

1.2 发病机制 HVOD的发病机制比较复杂，可能与大剂量烷基化化疗产生有毒的代谢产物、电离辐射、放疗而损伤肝窦内皮细胞和肝细胞有关。近年有研究显示，还与局部释放细胞因子，诱导内皮细胞黏附分子的活化，导致局部细胞损伤和凝血系统的激活有关[12]。后续纤溶途径的激活导致血窦纤维蛋白的纤维化，其次是血管周围肝细胞坏死和VOD/SOS的静脉阻塞特征。另外，VOD/SOS发病机制的介质可能包括可溶性细胞间黏附分子1、血管性血友病因子、血栓调节蛋白及纤溶酶原激活物抑制剂-1[13,14]。

2 组织病理

HVOD组织学的变化与阻塞综合征的持续时间有关，具有急性、亚急性和慢性特征，这跟肝脏穿刺活检的时间有关。急性期肝肉眼可见体积增大，表面光滑，该期的肝脏因形态跟槟榔相似，所以称为槟榔肝；显微镜下，广泛的肝小叶中央静脉及肝小静脉的充血狭窄，且小叶中心细胞坏死。亚急性肝(几天到几周不等)，其表面可见网状区域性收缩，镜下可见胶原蛋白沉积在受影响的终末肝小叶静脉及周围；慢性肝(几周到几个月不等)周围静脉呈现密集的纤维化，逐渐蔓延至肝实质；肝细胞呈进行破坏，最终演变为肝硬化[15]。

3 临床表现

HVOD最典型的临床特征就是黄疸、肝肿大、右上象限疼痛、腹水和(或)不明原因的体重增加。HVOD的患者常合并有呼吸系统、肾脏、心脏等系统疾病，这提示多器官衰竭，然而这些表现都不是诊断HVOD的特异性指标。依据该病的临床表现，其病程可分急性期、亚急性期和慢性期。急性期会出现肝脏肿大、肝脏叩击痛，随着病情的发展，会表现出黄疸、脾大；亚急性期肝脏呈持久性肿大，反复出现腹腔积液；慢性期以门脉高压为主要表现。

4 诊 断

4.1 诊断 HVOD患者实验室检查发现转氨酶升高、高胆红素血症、凝血酶原时间延长、合成功能降低(如低白蛋白)，以及体重增加三分之一(通常是腹水)、上腹疼痛或肝肿大、胆红素升高、VOD/SOS等[16]。有研究报道，儿童HVOD患者中，有29%的患者并没有出现高胆红素血症，因此高胆红素血症并不是诊断HVOD的先决条件[17]。HVOD根据肝功能障碍程度和治疗需要，分为轻度、中度和重度。然而，这些标准定义广泛，不能用于预测风险或指导VOD/SOS治疗。Yang等[18,19]建议评估VOD/SOS的严重程度应依据胆红素水平和基线参数的组合，血清胆红素的升高程度及速度可以评估疾病的严重程度和预后。其他的临床数据包括血清ALT升高、食管静脉曲张、血小板减少也可能提示VOD。最近欧洲血液和骨髓移植学会(European Society for Bloocl and Marrow Transplantation,EMBT)也提出了新的标准进行分级HSOS。

4.2 辅助检查 各种成像技术，如多普勒超声波成像、CT或MRI检查对诊断HVOD没有高度的特异性和敏感性，需结合临床综合评估[18,20]。腹部彩色多普勒检查因其无创、简便、价格低廉等优势，应用比较广泛，可以明确肝静脉及门脉系统有无病变，血管有无狭窄、阻塞，可见腹水及形态学上的改变。CT平扫的影像表现为肝脏体积增大，实质密度不均匀性减低；重度患者呈现地图状改变，甚至为斑片状低密度影；增强扫描可见特征性“地图状”“花斑样”改变；肝动脉呈血管增粗等代偿性改变；门脉期时肝静脉显示不清，下腔静脉肝段狭窄或变细。MRI检查表现与增强CT相似，肝静脉CTA造影主要用于HVOD的鉴别。另外，经颈静脉进行肝穿刺活检，不但可以测定肝静脉压力梯度(HVPG)进行血流动力学评估，还可以获得组织标本来进行病理检验诊断HVOD，当HVPG>10 mmHg时其诊断HVOD的特异性为91%，阳性预测值为86%。HVPG的值越高提示HVOD预后越差。但由于该操作具有一定的风险，而且也受凝血功能的限制，应尽可能避免。

5 治疗和预后

HVOD治疗的关键是早期诊断及风险评估，对高危患者采取预防措施。一般支持措施包括密切监测体重，减少细胞外液，同时保持血管内液体容量，使肾脏保持足够的灌注；同时使用胶体，如白蛋白或红细胞，有时是有效的[19,21]。此外，如果症状进一步发展，出现腹水，可给予利尿药；若大量腹水，可给予腹腔穿刺，但每天放腹水量不超过1000 ml，避免降低肾灌注，出现肝肾综合征。有条件者可间断吸氧，同时还可以应用促进肝细胞再生的药物，如促肝细胞生长因子。如重症患者VOD/SOS出现多器官衰竭(MOF)，则应进行重症监护和血液透析。HVOD慢性期的患者，治疗原则基本上与其他原因引起的肝硬化相同；如出现食管胃底静脉曲张破裂出血时可急诊内镜下治疗，同时给予抑酸、止血、生长抑素类药物应用，待病情稳定可行门-体分流术、降低门脉压力，但并不能改善患者预后[22]。

5.1 抗凝治疗 抗凝治疗越早越好。但Dignan等[23]在儿童和成人的前瞻性研究中表明，预防应用普通肝素和低分子量肝素没有明显降低HVOD发生的风险。抗凝血酶(AT)对血管内皮有保护作用，在HVOD的发生过程中早期应用抗凝血酶，对HVOD患者是有益的。但禁用于严重的HVOD患者和多脏器衰竭患者。去纤苷(Defibrotide，DF)是从猪肠黏膜衍生的混合物，其作用机制尚未完全清楚，但它具有纤溶作用，保护内皮细胞。它可以增加纤维蛋白裂解和调节血小板的活性以减少促凝活性，目前尚未有报道其能增加出血风险。Richardson等[24]在美国首先报道了临床上应用DF的疗效及预后。结果显示，该药明显改善了患者的预后及生存时间。随着时间的推移，多项研究也纷纷报道证实了DF在HVOD中应用的有效性，其中包括欧洲一项多中心临床研究显示，完全缓解的患者占55%；治疗100天后，存活的患者占43%[25]，虽然DF是目前被报道和批准的唯一治疗HSOS有效的药物[26]，它不推荐用于预防HVOD的发生。

5.2 其他及预后 对于急性期的HVOD，大剂量糖皮质激素冲击治疗亦有一定疗效，它能抑制炎性反应、减轻血管水肿及抗纤维化作用，但同时需要注意感染的风险。目前糖皮质激素冲击治疗缺乏大样本的随机对照试验，多数来自小样本的临床病例研究。外科治疗主要有经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)、门腔分流术、肝移植等[27]，多适用于慢性期HVOD患者。由于HVOD尚无有效的治疗方案，总体病死率高，为20%～50%[28]。轻症患者一般具有自限性；中度患者经积极治疗，大多可治愈，预后好；重度患者预后差。

6 问题与展望

HVOD有效的治疗方法目前还不完善，且严重的HSOS患者生存率低，治疗效果不佳，所以该病重在预防。与此同时，还需要解决以下问题：(1)肝脏穿刺活检是诊断HSOS的金标准，但由于肝穿具有局限性，作为HVOD影像学检查中的CT或MRI就被提到了首位，但尚需进一步明确其特异性及敏感性。(2)导致HVOD的中草药中，除了土三七，其他的中草药在近年也有报道，是否有必要对可疑的中草药进行毒理研究？(3)免疫调控在HVOD的发生中起重要作用，免疫调控治疗也将成为研究方向之一。