青少年型肾单位肾痨1例及文献复习

李 弢 徐云云 陈卫萍 陆 军 李 濛

肾单位肾痨(Nephronophthisis，NPHP)是一种罕见的常染色体阳性遗传的囊性肾脏疾病，是以肾囊肿形成为特点的慢性肾小管-间质疾病。本文报道我院小儿肾病科收治的1例NPHP1基因纯合缺失所致的青少年型NPHP。

1 临床资料

1.1 病史回顾

患儿，男，13岁，因“间断发热12天，发现肾功能异常5天”，于2017年7月23日入院。患儿入院前12天无明显诱因出现发热，热峰38.4℃，无抽搐，无寒颤，偶有咳嗽(痰不多)，无吐泻，就诊于当地诊所，给予静脉注射“头孢呋辛、炎琥宁”治疗5天。患儿体温正常2天后再次发热，5天前转诊至钟祥市人民医院，给予静脉注射药物(具体不详)4天，仍有发热，在该院检查肾功能提示尿素氮(UREA)17.8mmol/L，血肌酐(Scr)221.78 mmol/L，血尿酸(UA)419.4μmol/L；血常规提示血红蛋白(Hb)64.00 g/L；患儿诉头痛头晕等不适，无尿频尿急尿痛，否认多尿烦渴，未见血尿及泡沫尿。于2017年7月23日就诊于我院门诊，以“急性支气管炎、肾功能异常、中度贫血”收入院。

询问既往史：患儿长期有消化道症状，食欲一般但易呕吐，自诉活动乏力，缺钙，身高体重增长缓慢。家族史：患儿父母及姐姐身体健康。否认家族性遗传病史，否认家族成员肾脏病史。查体：Bp 左手臂为125/70mmHg，右手臂为123/73mmHg；R 20次/min，P 110次/min，T 36.6℃；身高146cm，体重27kg；发育较差，体型矮小；神清，精神可，贫血貌；皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未触及肿大，皮肤弹性可；咽充血，双侧扁桃体I°肿大，未见脓性分泌物；双肺呼吸音粗，未闻及明显啰音；心律齐，未闻及杂音。腹部平软，无压痛，无反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未及，双侧肾区无叩击痛；双下肢无水肿，神经系统(—)。外院辅助检查：2017年7月18日血常规血细胞数(WBC)3.26G/L，Neu% 64.40% , LYM% 28.00%，红细胞数(RBC)2.22T/L， Hb 64.00g/L，血小板数(PLT)110.00G/L；ESR 25mm/h；肾功能UREA 17.8mmol/L，Scr 221.78mmol/L，UA 419.4umol/L，抗链球菌溶血素(ASO)99U/ml；免疫功能IgG 12.79 g/L，IgA 1.31 g/L，IgM 0.54 g/L ，C3 0.96 g/L，C4 0.29g/L ；肝功能正常；心肌酶正常。

1.2 入院后检查、诊断和治疗

实验室检查：血常规示WBC 5.03G/L，Neu% 61.80%，PLT 110.0 G/L，Hb 64.00g/L，Ret% 3.94%，系正细胞正色素性贫血。降钙素原 0.191ng/mL；肺炎支原体IgM阳性；叶酸 2.78ng/mL，血清铁及铁蛋白正常；血生化UREA 19.7mmol/L，Scr 345.00μmol/L，IP 2.33mmol/L；尿常规潜血(+)； C3补体0.691 g/L；血沉正常；U-Cr 2764.0μmol/L，Ccr 18.69mL/min，24hU-Cr 5528.0μmol/24h；铜蓝蛋白正常；抗核抗体阴性；大便常规未见异常；促红细胞生成素正常；抗中性粒细胞胞浆抗体及抗肾小球基底膜抗体阴性；乙肝全套示HBsAb 阳性；24h尿总蛋白 0.64 g/24h；甲状旁腺素 218.1pg/mL；24h尿钙正常范围；血气分析pH 7.33，HCO316.3mmol/L，TCO217.3mmol/L，BE -8.7mmol/L。泌尿系彩超提示双肾实质弥漫性病变；肝胆胰脾彩超未见异常；阑尾及肠管彩超未见异常。肾脏MRI示考虑双肾多发小囊肿可能。

基因检测：泌尿系统遗传性疾病相关基因检测结果证实受检者存在NPHP1基因的纯合缺失，受检者父亲及母亲为部分外显子的杂合缺失。

1.2.2诊断：NPHP l(诊断标准参照参考文献[1])，慢性肾脏病(CKD)4期，急性支气管炎，支原体感染，中度贫血。

1.2.3治疗方法：患儿严格低蛋白饮食，控制液体摄入量、抗感染、皮下注射促红细胞生成素、纠正钙磷代谢紊乱等(参照《小儿肾脏病学》以对症治疗为主，出现肾衰竭时，需要进行血液净化及肾移植治疗[1])。经上述治疗后，患儿无发热、乏力，贫血明显纠正，身高体重有所增长，肾功能有所好转(UREA、CRAE较前下降)后出院，出院后一直于我科门诊随诊，肾功能稳定。

2 讨 论

NPHP是一种罕见的遗传囊性肾疾病，是儿童和青少年遗传因素所致的终末期肾病(End-stage Renal Disease,ESRD)最常见的原因之一。该病起病隐匿，早期有多饮多尿、烦渴、生长发育迟缓等非特异性表现，随着疾病进展出现贫血、肾功能减退，最终进展为ESRD。在NPHP早期，肾脏超声检查显示肾正常或非特异性改变如回声增强，进展至ESRD时超声显示肾变小，肾回声增强，伴随皮-髓质囊性改变和皮髓质分界[2]。NPHP的肾脏病理表现为肾小管、间质受累，如肾小管基底膜不规则增厚或变薄、肾小管囊性变和萎缩、肾脏间质炎性细胞浸润和纤维化、远曲小管和集合管囊状扩张或囊肿形成[3]。有些患儿因肾功能在较短期内无明确恶化因素即快速进入终末期肾衰竭[4]。

根据ESRD的发病年龄将NPHP分为3种类型，即青少年型(I型)、婴儿型(II型)和成人型(III型)，青少年型最常见。青少年型NPHP发病年龄为4-6岁，一般于13岁左右发展为ESRD[5]。婴儿型NPHP最为罕见，一般在4岁前发展为ESRD；中国婴儿型NPHP可能以NPHP3突变最为常见[6]。成人型NPHP发展为ESRD的年龄较大，年龄中位数为19岁[7]，临床表现和肾脏病理表现与青少年型相似。目前已经明确的NPHP的致病基因多达20个，包括NPHP1-18、NPHP 1L和NPHP 2L，与纤毛结构和功能有关。NPHP1位于2q13，有20个外显子，是青少年型NPHP最常见的致病基因，占所有NPHP患者的20%-30%[8]。NPHP1基因的大片段纯合缺失是最常见的突变类型，小部分为纯合点突变或杂合缺失伴点突变[9]。NPHP1基因编码的蛋白肾囊素-1分布于肾小管上皮细胞的纤毛上，其功能与肾囊肿形成有关，故NPHP也被认为是一种纤毛病[10]。有研究表明，肾囊素蛋白-1可调控Par3/Par6/atypical PKC复合体的Par6磷酸化状态，促进紧密连接形成[11]。减少NPHP1基因表达，不仅会影响肾小管上皮细胞纤毛的发育和功能，还会抑制紧密连接相关蛋白ZO-1的表达，从而抑制细胞间紧密连接的形成[12]。除NPHP基因家族外，目前已知还有其它约30个致病基因和肾纤毛病相关[13]，近年有学者提出肾脏纤毛病(Nenal Ciliopathies)的概念[14]，指以NPHP、囊性肾病或肾囊性发育不良为特征的人类遗传病，它们具有共同的病理特点和某些相似的临床表现，但突变基因和遗传方式不同。

大约10%—20%的NPHP患者存在肾外器官受累，主要是眼、肝、脑、骨骼等，其中眼为最常受累的肾外器官，临床表现复杂多样NPHP[15]。常见的肾外表现包括先天性黑朦症、视网膜色素变性、神经性动眼不能、肝纤维化、智力发育落后、小脑蚓发育不良、多指畸形等，这些肾外表现多见于一系列综合征，包括Senior-Loken综合征、Joubert综合征、Bardet-Biedl综合征和Jeune综合征等[16]。目前国内对肾外器官受累的报道较少，只有孙良忠等[17]报道了2例NPHP患儿合并眼部损害，1例合并肝功能损害，三例患儿均检出NPHP5基因突变。

不明原因的贫血及肾功能减退为本文报道患儿临床特征，并有生长发育迟缓；无高血压，无浮肿；尿常规轻度异常(潜血1+)；双肾彩超提示实质弥漫性病变，符合NPHP早期彩超表现；肾脏MRI示双肾多发小囊肿，符合多数报道NPHPl的医学影像学描述。该患儿NPHPl基因大片段纯合缺失、其父母的NPHPl基因杂合缺失，是肾单位肾痨、Senior-Loken综合征1型、Joubert综合征4型的致病基因。但该患儿无senior-Loken综合征的眼部受累临床表现及Jouber综合征的神经系统受累临床表现，故可以除外这两种少见的综合征，结合该患儿起病年龄及遗传方式可明确诊断青少年型肾单位肾痨1(NPHPl)。

NPHP是常染色体隐性遗传性疾病，早期缺乏典型的临床表现，诊断要依据临床表现、病理改变和遗传方式，最终确诊要依据基因检测。凡是儿童和青少年不明原因肾衰竭均应除外NPHP，尽快完成囊性肾疾病相关基因二代测序突变分析，明确诊断NPHP[10]。

目前尚没有针对NPHP的有效治疗手段，治疗原则与慢性肾脏病相同，尽量延缓ESRD出现的时间，纠正贫血及补充维生素D等。肾衰竭者需行肾替代治疗，因其临床多同时累及肝、肾，最终多需肝、肾联合移植，总体预后较差[18]。如果进入CKD阶段，需要定期专科随诊。有肾外受累的患儿，需要在相关专科进行治疗。专科医师应该重点关注肾替代治疗的最佳时机，以便抓住机会尽早肾移植。