单、双侧肾上腺嗜铬细胞瘤临床特点分析*

张诗婷 田 勍 高洪伟 王海宁 洪天配

(北京大学第三医院内分泌科，北京 100191)

肾上腺嗜铬细胞瘤是起源于肾上腺髓质的肿瘤，可引起血压升高等一系列临床症候群，并可使心、脑、肾等器官出现严重并发症[1]。嗜铬细胞瘤是内分泌性高血压的主要原因之一，Gunawardane等[2]报道在普通门诊高血压中，嗜铬细胞瘤患病率为0.2%～0.6%。肾上腺嗜铬细胞瘤中，双侧嗜铬细胞瘤所占比例较小(10%～20%)[3]。目前国内外对于双侧嗜铬细胞瘤临床特点与术后转归的研究少见。本回顾性研究收集我院近24年来手术病理证实的双侧肾上腺嗜铬细胞瘤的病历资料，分析其临床特点，并与单侧肾上腺嗜铬细胞瘤进行比较，旨在为内、外科医师深入了解双侧嗜铬细胞瘤的临床特点、诊断、治疗以及围手术期管理提供一定的临床研究证据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取1994～2017年在北京大学第三医院住院，经实验室检查、影像学、手术病理证实的肾上腺嗜铬细胞瘤。同一患者多次就诊，记录最后一次住院诊治信息。排除标准：无手术病理诊断者。

1.2 研究方法

从我院病案管理系统检索1994年1月1日～2017年12月31日出院诊断中包括“肾上腺肿瘤”、“肾上腺肿物”、“肾上腺占位”、“嗜铬细胞瘤”的病例，再从检索结果中筛选有肾上腺影像学检查结果且经手术病理证实的肾上腺嗜铬细胞瘤。双侧肾上腺嗜铬细胞瘤：双侧手术病理证实为双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，或一侧手术病理证实为嗜铬细胞瘤，对侧为影像学诊断嗜铬细胞瘤；单侧肾上腺嗜铬细胞瘤：影像学上仅有单侧肾上腺占位表现，且手术病理证实为肾上腺嗜铬细胞瘤。

记录病历资料，包括一般情况(性别、年龄、家族史)，临床表现，内分泌功能检查结果，肾上腺影像学(CT或MRI)资料，合并症(糖代谢异常、冠心病、脑卒中等)，手术方式，术后病理学诊断，术后复发等。所有临床资料、影像学检查和实验室检查数据，均根据目前临床上常用或公认的诊断标准或共识进行再次诊断。肾上腺影像学结果均来源于放射科一名阅片医师和一名复审医师共同出具的正式报告中的具体描述。

血儿茶酚胺[去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)、肾上腺素(epinephrine，E)、多巴胺(dopamin，DA)]，24 h尿香草扁桃酸(vanillylmandelie acid，VMA)，高于我院实验室正常参考值上限，肾上腺CT或MRI提示瘤体较大、密度不均匀，疑诊为嗜铬细胞瘤[1]，行肾上腺肿物切除术，术后病理学明确诊断。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

1994～2017年我院住院诊治的肾上腺病变共3017例，其中102例经手术病理证实为肾上腺嗜铬细胞瘤。

双侧组13例，男6例，女7例，确诊时年龄30(6，69)岁。4例(30.8%)有肾上腺肿物家族史，其中2例有肾上腺嗜铬细胞瘤家族史。1例基因诊断为多发性内分泌腺瘤(multiple endocrine neoplasia，MEN)2A型，1例基因诊断为Von Hipple-Lindau(VHL)综合征。12例就诊时即发现双侧肾上腺占位，另1例在一侧嗜铬细胞瘤手术后1年发现对侧肾上腺嗜铬细胞瘤。

单侧组89例，男40例，女49例，确诊时年龄46(16，83)岁。均无肾上腺肿物家族史。

与单侧组相比，双侧组确诊时年轻(Z=-2.560，P=0.010)，肾上腺肿物家族史比例高(Fisher精确检验，P=0.000)。

2.2 临床表现和合并症

见表1，双侧组出现头痛、大汗的比例明显高于单侧组(P<0.05)，而有高血压、心悸或心率≥100次/min、头晕、恶心呕吐等临床表现的比例，以及合并糖代谢异常[4]的比例，双侧组虽较单侧组高，但未达到明显统计学差异(P>0.05)。双侧组均有临床症状，单侧组22例(24.7%)无明显临床症状。

表1 单、双侧肾上腺嗜铬细胞瘤临床表现和糖代谢情况的比较[n(%)]

诊断标准：高血压，症状发作时或入院查体收缩压≥140 mm Hg和(或)舒张压≥90 mm Hg；心悸，为患者症状发作时的主观感受或入院查体心率≥100次/min；头痛、大汗、头晕、恶心呕吐、腹痛、腰痛均为症状发作时的主观感受；糖代谢异常为符合临床诊断标准[4]的糖尿病或糖调节受损

2.3 实验室检查和影像学检查

见表2。双侧组血儿茶酚胺、尿VMA升高的比例均高于单侧组，但未达到明显统计学差异(P>0.05)。2组CT特点无明显差异，大部分表现为肾上腺区类圆形或团块状软组织肿块，边界清晰，肿块内密度不均，增强后随时间进程明显不均匀强化，部分病灶内见不同程度坏死、囊变，增强扫描不强化。

2.4 手术病理结果

双侧组13例中，肿瘤最大径6.0(4.3，7.9)cm，重量58.0(12.7，201.6)g(最大径和重量均为单个肿瘤测量值)。其中11例行双侧嗜铬细胞瘤切除术，2例行单侧嗜铬细胞瘤切除术。行双侧嗜铬细胞瘤手术的患者中，4例(30.8%)至少一侧有2个以上肿瘤，最多6个肿瘤；双侧肾上腺均为多个肿瘤1例，左侧多个肿瘤右侧单个肿瘤2例，右侧多个肿瘤左侧单个肿瘤1例。行单侧嗜铬细胞瘤手术的2例术侧均为单个肿物。

表2 单、双侧肾上腺嗜铬细胞瘤实验室检查、CT特点的比较

NE：去甲肾上腺素(正常参考值0.51～3.26 pmol/ml)；E：肾上腺素(正常参考值0.05～1.39 pmol/ml)；DA：多巴胺(正常参考值0.07～0.68 pmol/ml)；VMA：香草扁桃酸(正常参考值1.9～13.6 mg/24 h尿)

*Fisher精确检验

单侧组89例中，肿瘤最大径5.0(4.0, 6.9)cm，重量32.2(16.8, 70.0)g，与双侧组差异无显著性(Z=-0.707，P=0.480；Z=-0.438，P=0.661)。其中1例(1.1%)术侧有2个肿瘤，其余均为单个肿瘤，单侧为多个肿瘤的比例明显低于双侧组(Fisher精确检验，P=0.001)。

单、双侧肾上腺嗜铬细胞瘤手术病理免疫组化结果比较见表3。双侧组Melan-A阳性表达率明显高于单侧组(P<0.05)，其余染色结果2组间无明显统计学差异(P>0.05)。

表3 单、双侧肾上腺嗜铬细胞瘤手术病理免疫组化结果比较

*Fisher精确检验

2.5 临床转归

双侧组3例(23.1%)术后嗜铬细胞瘤复发。双侧组10例获得随访，术后血压控制良好(收缩压<140 mm Hg且舒张压<90 mm Hg)，其中2例(15.4%)术后需长期糖皮质激素替代治疗。单侧组缺乏随访数据。

3 讨论

嗜铬细胞瘤累及双侧肾上腺的仅占10%～20%[3]。双侧肾上腺嗜铬细胞瘤可分为2类，一类为同期双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，另一类为异时双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，即肾上腺嗜铬细胞瘤切除术后对侧新出现的肾上腺嗜铬细胞瘤。本研究中，双侧嗜铬细胞瘤占嗜铬细胞瘤总数的12.7%(13/102)，与既往研究结果相似。本研究结果显示，与单侧肾上腺嗜铬细胞瘤相比，双侧肾上腺嗜铬细胞瘤患者发病早，肾上腺肿物家族史多见，一侧多发肿瘤发生率高，术后复发率高，该结果与童安莉等[5]的研究结果一致。双侧肾上腺嗜铬细胞瘤患者发病年龄轻、一侧多发肿瘤发生率高的原因可能与家族性肾上腺嗜铬细胞瘤患者所占比例较高有关。既往研究显示遗传性嗜铬细胞瘤约占嗜铬细胞瘤总体的35%～40%，与散发患者相比，遗传性嗜铬细胞瘤患者发病年龄轻，多发病灶(双侧或一侧多发)比例高[6]。因多发病灶相对多见，故双侧嗜铬细胞瘤患者术后残余的肾上腺组织容易出现肿瘤复发。

嗜铬细胞瘤的发生与致病基因突变有关，大约50%的嗜铬细胞瘤患者存在基因突变，其中至少1/3为致病基因相关的胚系突变，VHL、RET、NF1、TMEM127和MAX等基因突变引发的嗜铬细胞瘤多为双侧。临床表现为家族遗传性并作为某些遗传综合征的临床表现之一，包括MEN2、VHL综合征和神经纤维瘤病1型等[7～9]。本研究双侧肾上腺嗜铬细胞瘤13例中，4例有肾上腺肿物家族史，其中2例为家族性嗜铬细胞瘤，1例诊断MEN2A，1例诊断VHL综合征。因此，如果为双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，应注意询问其家族史，详细检查其他内分泌腺体是否受累，寻找合并遗传综合征的临床表现，并进行相关基因检测。

本研究结果显示，双侧组13例均有临床症状，但单侧组89例中22例(24.7%)无明显临床症状，表现为静止型嗜铬细胞瘤。单、双侧组均表现为高血压、头痛、心悸、大汗、头晕、恶心呕吐，但双侧组临床表现为上述症状的比例均高于单侧组，且无静止型双侧肾上腺嗜铬细胞瘤。此外，双侧组合并糖代谢异常的比例高于单侧组。结果提示，由于双侧嗜铬细胞瘤较单侧肿瘤分泌更多的肾上腺素和去甲肾上腺素，双侧肿瘤患者的临床表现和合并症较单侧肿瘤患者更为严重。因此，在双侧嗜铬细胞瘤术前准备时，考虑到高血压、心率(心律)异常及代谢异常的严重程度均高于单侧肿瘤，相应的麻醉风险也较高，需要进行认真且充分的术前准备。应该积极控制高血压、心动过速/心律失常，通过使用扩张血管药物和充分补充液体来纠正血容量不足，这样既能防止麻醉和手术刺激时发生高血压危象，亦能预防肿瘤切除后因儿茶酚胺释放骤降、血管扩张而发生低血压和休克。如果存在血糖升高，术前应使用胰岛素降低血糖，术中和术后监测血糖并及时根据血糖水平调整胰岛素剂量，以防术后低血糖。祝宇等[10]的研究显示，与单侧嗜铬细胞瘤术前药物准备时间相比，双侧嗜铬细胞瘤术前通常需要多服药2～22周。但术前药物准备时间多为经验性治疗和总结，缺乏设计严谨合理、规模更大的临床研究证据支持。

嗜铬细胞瘤组织形态变化差异很大，形态学不典型时可通过免疫组化染色结果与其他肾上腺疾病进行鉴别。本研究结果显示，双侧组13例CgA、Syn、SDHB阳性表达率达100%。双侧组Melan-A的阳性表达率明显高于单侧组，但该蛋白主要表达于肾上腺皮质，尚无合理解释，需进一步研究。

我国《嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗的专家共识》[1]推荐，对大多数嗜铬细胞瘤行腹腔镜手术，如肿瘤直径>6 cm或为侵袭性嗜铬细胞瘤，则应进行开放式手术以确保肿瘤完全切除。双侧肾上腺嗜铬细胞瘤的手术方法有2种：①双侧嗜铬细胞瘤切除并双侧肾上腺全切，术后基本无肿瘤复发，但患者需终生用糖皮质激素替代治疗；②双侧嗜铬细胞瘤切除并保留部分肾上腺皮质，术后多数无需糖皮质激素替代，复发率不超过21%，保留肾上腺皮质功能的益处大于肿瘤复发风险[11,12]。本研究双侧肾上腺嗜铬细胞瘤13例中行双侧病变手术的11例均采用第二种方法，术后复发率23.1%(3/13)，需要糖皮质激素替代率15.4%(2/13)，与既往研究结果基本一致。

本研究存在一些局限性：①双侧肾上腺嗜铬细胞瘤13例中仅2例进行基因检测，多数缺少致病基因相关数据。②随着各项实验室技术的不断完善，实验室检测项目的灵敏性和特异性逐步提高，影像学检查的精细度与清晰度也不断提升，故某些以前诊断为无功能的肾上腺病变在后续随访时可能出现功能学上的变化，这可能导致低估肾上腺嗜铬细胞瘤患者的比例。③单侧肾上腺嗜铬细胞瘤患者术后随访资料欠详细。

综上所述，本研究比较住院诊治的单、双侧肾上腺嗜铬细胞瘤的临床资料和转归，可以在一定程度上反映双侧肾上腺嗜铬细胞瘤的临床特点。对于双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，应注意是否存在家族相关疾病史，筛查是否合并其他遗传综合征，进行相关基因检测。手术时注意可能存在多发肿瘤，术后应长期随访，及早发现肿瘤复发。对于双侧嗜铬细胞瘤术前药物准备时间、术中麻醉管理等方面，尚需更多设计严谨合理的临床研究，提供更高质量的临床证据，以指导围手术期管理。