安罗替尼联合替吉奥胶囊治疗复发性或难治性小细胞肺癌的近期疗效及安全性

王微 王建华 叶军辉 吕冬青 吴小脉 周苏娜 姚桂飞 周超 杨海华

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）约占所有肺癌的15%[1-2]。它是一种高度侵袭、快速倍增、易在早期广泛转移、恶性程度极高的神经内分泌性癌。尽管SCLC对初始的放化疗具有较高的敏感性，但多数患者仍会在初始治疗后出现复发和转移。因此，SCLC的二线及以上的后线治疗十分重要。但近30年来，SCLC的二线治疗进展缓慢，仍以系统性化疗为主。拓扑替康是唯一获美国和欧盟批准的用于SCLC二线治疗的药物[3-4]，其疗效非常有限，铂类敏感患者的应答率约为25%，铂类耐药或难治性患者的客观缓解率（ORR）不到10%，二线化疗后中位生存时间仅为4～5个月。因此，研发新的后线治疗药物是复发性或难治性SCLC患者的迫切需求。近年来在SCLC后线治疗中，已开始对纳武单抗和派姆单抗等免疫检查点PD-L1抑制剂[5]、阿帕替尼等小分子血管生成抑制剂、靶向DLL3的抗体耦联药物Rova-T[6]及RNA聚合酶Ⅱ的抑制剂Lurbinectedin等[7]新型药物进行探索性应用，并取得了一定的应答率，但效果仍不是很理想。盐酸安罗替尼是我国自主研发的一类口服新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够有效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）及c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用[8]。相关研究表明，安罗替尼对肺癌[9]、软组织肉瘤[10-11]、甲状腺髓样癌[12]等多种实体肿瘤表现出良好的抗肿瘤作用。一项随机、双盲的多中心Ⅱ期临床试验（ALTER 1202）显示，安罗替尼用于SCLC三线及以上治疗的ORR为4.9%，中位无进展生存期（PFS）为4.1个月[13]。此外，Ⅱ期临床试验表明替吉奥胶囊单药治疗复发性SCLC的ORR也非常有限[14]。本研究对安罗替尼联合替吉奥胶囊治疗复发性或难治性SCLC的近期疗效和安全性进行了观察，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2018年11月至2019年3月在本院连续就诊的12例经1～2种系统性化疗失败的SCLC患者为研究对象。所有患者的肝肾功能检查结果满足临床用药需求，均无安罗替尼或替吉奥胶囊药物禁忌证。

1.2 化疗方法 所有患者均予盐酸安罗替尼胶囊（12mg/粒，国药准字H20180004，正大天晴药业集团股份有限公司）12mg/d，1次/d，早晨空腹口服；替吉奥胶囊（20mg/粒，国药准字号H20080802，山东新时代药业有限公司）60mg/次，2 次/d，早、晚餐后口服；连续口服14d、停药7d，即21d为1个治疗周期，直到疾病进展（PD）或无法耐受不良反应而停药。若患者出现3/4级药物不良反应，盐酸安罗替尼胶囊可依次调整至10或8mg，替吉奥胶囊可减至40mg/次或20mg/次。

1.3 近期疗效评价 所有患者在完成第1、2个治疗周期后进行影像学评估，此后每2个治疗周期后进行1次评估。然后根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版进行近期疗效评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和PD[15]。ORR指疗效评价为CR和PR且维持4周以上的病例数占可评价疗效患者的比例；疾病控制率（DCR）指CR、PR和SD且维持4周以上的病例数占可评价疗效患者的比例。

1.4 安全性评价 根据美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准（NCI CTCAE）4.0版评估药物不良反应。

2 结果

2.1 临床资料 12例复发性SCLC患者中，男10例，女 2 例；年龄 37～73[64（60，71）]岁；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分 0～2[1（0，2）]分；铂类耐药复发（距离末次化疗时间＜90d）6例，铂类敏感复发接受至少2种系统性化疗后出现疾病进6例，见表1。

表1 12例复发性SCLC患者临床资料及疗效评价

图1 例1患者治疗前后目标病灶CT影像变化

2.2 近期疗效 随访至2019年3月31日，所有患者接受了2个周期以上的治疗且有完整的影像学评估资料。其中接受6、5、4、3、2个周期治疗的患者分别有2、3、3、2、2例。疗效为PR 6例，SD 6例；总体 ORR为50.0%（6/12），DCR为100.0%，例1患者治疗前后CT影像变化见图1。12例患者目标病灶的退缩率为-58.40%～13.42%，平均退缩率为26.79%，见图2。

2.3药物不良反应 最常见的药物不良反应包括疲劳（10例）、厌食（5例）、高血压（7例）、手足综合征（9例）、口腔黏膜炎（4例）、骨髓抑制（8例）、视物模糊（3例）、血总胆红素升高（5例）、血总胆固醇升高（4例）、血甘油三酯升高（6例）和蛋白尿（2例），均在2级以内。3级不良发应发生率为41.7%（5/12），包括手足综合征4例、疲劳3例、高血压2例；其中3例患者安罗替尼剂量调整至10mg，2例患者安罗替尼剂量依次调整至10、8mg，未出现4/5级药物不良反应。

图2 12例患者靶病灶短期肿瘤退缩率的瀑布图

3 讨论

目前系统性化疗仍是二线治疗SCLC的最主要手段，但是疗效不太理想。近年来，随着对SCLC遗传背景及相关特异信号通路认识的提高，一些新的化疗药物、免疫治疗药物及靶向治疗药物问世并在临床上开始应用，但进展较为缓慢。由于肿瘤新生血管生成与肿瘤发生、发展密切相关，目前已开展针对抑制肿瘤新生血管生成的SCLC治疗研究。一项Ⅱ期临床研究（SWOG 0435）观察了索拉非尼单药二线治疗广泛期SCLC的有效性及安全性，结果显示铂类敏感组ORR为11%，铂类耐药组仅为2%[16]。我国一项单臂多中心Ⅱ期临床研究观察了阿帕替尼用于三线及以上治疗广泛期SCLC的有效性，36例可评价患者的ORR为22.2%，DCR为77.8%[17]。Koinis等[18]一项Ⅱ期研究观察了帕唑帕尼二线治疗一线化疗后PD的58例SCLC患者（包括敏感性复发39例和耐药难治复发性19例），所有患者ORR为13.8%。一项随机、双盲的多中心Ⅱ期临床试验（ALTER 1202）结果显示，安罗替尼单药治疗至少接受过2种系统性化疗失败的SCLC患者，ORR仅为4.9%，DCR为71.6%，中位PFS为4.1个月[13]。上述研究结果表明，尽管单独小分子抗血管生成抑制剂治疗SCLC取得了一定的应答率，但ORR有待进一步改善，临床获益仍非常有限。

上述单独小分子血管靶向抑制剂用于复发性SCLC的应答率相对较低，能否采取联合治疗方案来克服呢？于是，抗血管生成联合化疗成为治疗SCLC一种新的应用模式。本研究采用安罗替尼联合替吉奥胶囊治疗复发性或难治性 SCLC，近期 ORR达 50.0%，DCR为100.0%，远高于上述安罗替尼单药治疗的应答率以及其他小分子血管靶向药物单药使用的疗效。日本一项Ⅱ期临床试验结果显示，替吉奥胶囊单药治疗26例复发性SCLC患者，疗效为PR 1例、SD 10例、PD 15例，ORR为3.8%，DCR为42.3%[14]。可见，本研究联合方案的肿瘤应答率明显优于替吉奥胶囊单药治疗的效果。本研究虽然有5例患者因出现3级不良反应而将药物减量，但未对近期疗效产生明显影响。在不良反应方面，本研究患者的药物不良反应发生率略高于既往报道的安罗替尼单药治疗。在ALTER 1202研究中，3级及以上药物不良反应发生率为35.8%[13]，而本研究为41.7%，其中乏力、骨髓抑制等3级不良反应发生率较高。此外，本研究患者的药物不良反应发生率也高于其他抗血管药物联合替吉奥胶囊治疗的患者。如Zhou等[19]回顾性分析了低剂量阿帕替尼（250mg/次，1次/d）联合替吉奥胶囊（40～60mg/次，2次/d）治疗复发性非小细胞肺癌（连续口服14d、停药7d），3级不良反应发生率为16%。这种差异可能是由于Zhou等的方案中阿帕替尼的剂量相对较低之故。

综上所述，安罗替尼联合替吉奥胶囊治疗复发性或难治性SCLC的短期疗效理想，不良反应可耐受，但是其远期效果有待进一步随访观察。此外，建议开展前瞻性研究提供更多循证临床证据，并对联合用药方案疗效预测的生物标志物、药物敏感人群的筛选及药物协同抗肿瘤的具体分子机制等问题作进一步探索。