基于关联规则和聚类分析挖掘刘健教授治疗类风湿关节炎的用药规律

2019-12-19陈梦娜刘健齐亚军任磊江宇航文建庭

风湿病与关节炎 2019年11期

陈梦娜刘健齐亚军任磊江宇航文建庭

【摘要】目的：應用关联规则和聚类分析对刘健教授治疗类风湿关节炎的处方用药进行分析，探讨其治疗本病的用药规律。方法：收集刘健教授治疗类风湿关节炎患者的4600首处方，应用Excel 2015建立数据库归纳数据，进行频数分析，使用SPSS 23.0、SPSS Modeler 14.2进行数据挖掘。结果：①健脾化湿药、清热解毒药、活血化瘀药、祛风除湿药4类为刘健教授常用药物，大部分药物使用频率高达50%。②关联规则得出置信度与关联度较高的药物组合：红花-桃仁，蒲公英-白花蛇舌草，陈皮-姜半夏等。③聚类分析得出，红花、桃仁、茯苓、陈皮、丹参、甘草、薏苡仁、蒲公英、威灵仙、山药、豨莶草、白花蛇舌草、泽泻，鸡血藤，麦芽、忍冬藤，杜仲、白术、黄芩，姜半夏等5组。结论：刘健教授治疗类风湿关节炎用药特点鲜明，强调从脾论治，并配伍活血化瘀、清热解毒、祛风除湿类中药，同调肝脾肾，补虚泻实，标本兼治。

【关键词】关节炎，类风湿;用药规律;关联规则;聚类分析;刘健

On Professor LIU Jians Medication Rules in Treating Rheumatoid Arthritis Based on Association Rule and Cluster Analysis

CHEN Meng-na，LIU Jian，QI Ya-jun，REN Lei，JIANG Yu-hang，WEN Jian-ting

【ABSTRACT】Objective：To analyze Professor LIU Jian's medication rules in the treatment of rheumatoid arthritis using association rules and cluster analysis.Methods：A total of 4600 prescriptions from Professor Liu Jian for rheumatoid arthritis were collected，and the database was established by Excel 2015 to summarize the data and analyze the frequency.SPSS 23.0 and SPSS Modeler 14.2 were used for data mining.Results：①Four categories of medicinals were commonly used by Professor LIU Jian（most of them with frequency up to 50%），i.e.medicinals of invigorating spleen and removing dampness，medicinals of clearing away heat and toxin，medicinals of promoting blood circulation and removing blood stasis，medicinals of removing wind and dampness.②According to the association rules，the drug combinations with higher confidence and association were Honghua（Flos Carthami）and Taoren（Semen Persicae），Pugongying（Herba Taraxaci）and Baihuasheshecao（Herba Hedyotis Diffusae），Chenpi（Pericarpium Citri Reticulatae）-Jiangbanxia（Rhizoma Pinelliae Praeparatum）.③ Cluster analysis showed that there were five groups：Honghua（Flos Carthami），Taoren（Semen Persicae），Fuling（Poria），Chenpi（Pericarpium Citri Reticulatae），Danshen（Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae），Gancao（Radix et Rhizoma Glycyrrhizae），Yiyiren（Semen Coicis），Pugongying（Herba Taraxaci），Weilingxian（Radix et Rhizoma Clematidis），Shanyao（Rhizoma Dioscoreae），Xixiancao（Herba Siegesbeckiae），Baihuasheshecao（Herba Hedyotis Diffusae），Zexie（Rhizoma

Alismatis）;Jixueteng（Caulis Spatholobi）;

Maiya（Fructus Hordei Germinatus），

Rendongteng（Caulis Lonicerae Japonicae）;

Duzhong（Cortex Eucommiae），Baizhu（Rhizoma Atractylodis Macrocephalae），Huangqin（Radix Scutellariae）;Jiangbanxia（Rhizoma Pinelliae Praeparatum）.Conclusion：Professor Liu Jians treatment for rheumatoid arthritis has distinct characteristics，emphasizing treating the spleen，combining medicinals of promoting blood circulation and removing blood stasis，medicinals of clearing heat and detoxification，and medicinals of eliminating wind and dampness，regulating the liver，spleen and kidney，correcting deficiency and excess，and targeting the root causes and symptoms simultaneously.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid;medication rule;association rule;cluster analysis;LIU Jian

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节滑膜炎症和关节外病变为主要临床表现的自身免疫性疾病。我国RA发病率约为0.32%～0.36%，是造成人群丧失劳动力和残疾的主要原因之一[1]。

当前，西医对于RA的治疗以缓解炎症和控制疾病发展为主要目的，药物主要有非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素（GCs）及生物制剂，但价格昂贵，且有一系列不良反应，如NSAIDs会导致胃肠道反应及心血管风险事件的增加，DMARDs可能会诱导免疫缺陷，GCs不良反应较多[2]。RA属中医学“痹证”范畴。中医治疗痹证有丰富的经验，具有多环节、多途径、多靶点、全面兼顾和个体化治疗的优势，并可减少西药的不良反应。

刘健教授是安徽中医药大学第一附属医院主任医师，一直致力于研究新安医学痹证理论与临床风湿病学，在立足经典的基础上，结合自身临床经验，提出痹病“从脾论治”。本研究主要基于数据挖掘，探索刘健教授运用中药治疗RA的用药配伍规律，具有真实性、可靠性及全面性，为RA的中医药治疗在辨证论治思路方面提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料收集2012年6月至2017年6月安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科刘健教授诊治的RA患者，所取患者就诊次数均 > 1 次且开有中药处方，取每位患者首诊处方，共4600首，涉及药物400味。

1.2 诊断标准

1.2.1 中医诊断标准按照《中医内科病证诊断疗效标准》中提出的尪痹诊断标准[3]。

1.2.2 西医诊断标准按照2010年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出的最新RA分类标准和评分系统[4]。

1.3 纳入标准 ①符合上述中医和西医诊断标准;②年龄18～75岁;③病历信息完整;④内服中药治疗。

1.4 排除标准 ①合并其他自身免疫性疾病者;②妊娠或哺乳期妇女;③合并循环系统、呼吸系统、造血系统等严重疾病者。

1.5 数据分析所有数据规范化处理后再进行分析，中药名根据全国高等中医药院校“十三五”规划教材《中药学》[5]与《中华人民共和国药典》[6]进行统一，防止异名同药。

1.5.1 统计学分析将资料输入Excel 2015表中，建立数据库，统计处方中出现频率较高的药物，并根据高频药物性味归经，归纳总结治疗规律。

1.5.2 关联规则分析将使用频次较高的前20味中药导入IBM SPSS Modeler 14.2，使用其Apriori模块为挖掘工具，进行药物关联规则分析。

1.5.3 聚类分析使用SPSS 23.0中系统聚类法对使用频率前20味药物进行聚类分析。通过分析将数据中相似度大的数据归为一类，把相互疏远的归为不同的一类[7]，从而分析刘健教授临床治疗RA的用药规律。

2 结果

2.1 用药频次分析使用最为频繁的前20味中药，茯苓、薏苡仁属健脾化湿药;蒲公英、白花蛇舌草、黄芩属清热解毒药;丹参、桃仁、红花、鸡血藤属活血化瘀药;威灵仙、豨莶草属祛风除湿药。见表1。

2.2 药物关联规则分析设置最小支持度为20%，最小置信度为70%，进行药物两项关联分析，提取前项与后项支持度、置信度较高的前10组药物，结果见表2。

2.3 聚类分析选取应用频次前20味中药进行系统聚类分析，聚类结果见表3，聚类情况见图1。

3 讨论

本研究运用关联规则和聚类分析等数据挖掘技术对刘健教授治疗RA的用药规律及经验进行分析。从表1可知，刘健教授喜用4类药物：一是健脾化湿药，如茯苓、陈皮、薏苡仁、山药;二是清热解毒药，如蒲公英、白花蛇舌草、黄芩;三是活血化瘀药，如丹参、桃仁、红花、鸡血藤;四是祛风除湿药，如威灵仙、豨莶草。脾胃虚弱，运化失职，筋骨不得濡养，不荣则痛，致关节屈伸不利，活动受限，湿热外邪侵犯关节、筋骨，不通则痛，致关节红肿疼痛、变形，选用杜仲补益肝肾、强筋健骨，忍冬藤疏风通络兼清热。另外RA患者临床上除关节局部症状，还常见脾虚而致四肢乏力、肌肉消瘦，以及脾湿不运，胃气不舒而致脘胀闷不舒、食欲减退，选用麦芽健脾开胃、和中消食，姜半夏燥湿化痰健脾。表2得出关联度及置信度较高的药物组合有：红花、桃仁，蒲公英、白花蛇舌草，陈皮、姜半夏，丹参、桃仁，丹参、红花，茯苓、白花蛇舌草，薏苡仁、白花蛇舌草，茯苓、红花，茯苓、威灵仙，薏苡仁、泽泻。从药对中不难发现，刘健教授常将4类药物相须为用、相使为用、交叉配伍为用。前3对药物中：红花配伍桃仁达到活血化瘀、通经止痛之功效，蒲公英配伍白花蛇舌草达到清热解毒之功效，陈皮配伍姜半夏具有理气健脾、燥湿化痰的作用。

RA属中医学“痹病”范畴，与古籍中记载的“尪痹”等临床表现类同。中医学认为，RA是以虚实夹杂为主要表现的慢性虚损性疾病，如《济生方》云：“皆因体虚，腠理空虚，受风寒湿气而成痹也。”刘健教授认为，RA发病，正气不足为本，外感六淫诸邪为标，痰瘀互结为病理关键[8-9]。痰瘀的产生主要责之于内外合邪，脾虚湿盛，血滞为瘀，濕聚为痰，酿成痰饮瘀血，出现关节疼痛、肿胀变形、皮下结节、屈伸不利等，发为痹病。刘健教授将RA的发生分为活动期和缓解期，活动期有风寒阻络型和湿热痹阻型，缓解期有痰瘀阻脉型和气血亏虚型。针对脾虚的致病特点，健脾化湿药在处方中使用较多，如茯苓是刘健教授运用健脾化湿法治疗RA的关键药物，脾虚则湿盛，湿盛则壅脾，利水渗湿药能利水消肿，湿无所聚，痰无所生，则脾气健旺。现代药理研究发现，茯苓总三萜能抑制小鼠的免疫反应，对大鼠佐剂性关节炎有治疗作用[10]。瘀血是痹证的重要致病因素及病理产物，祛邪以活血化瘀为主。研究表明，红花注射液能有效改善活动期RA患者临床症状及炎症指标[11]。

从表3可以看出，刘健教授治疗RA常用药物配伍。从图1可以看出，结果聚为5类时效果较好。聚1类为红花、桃仁、茯苓、陈皮、丹参、甘草、薏苡仁、蒲公英、威灵仙、山药、豨莶草、白花蛇舌草、泽泻。刘健教授认为，痹证为内外合邪所致，主要以脾胃虚弱为主，气血生化之源不足，营卫不和，筋脉无以濡养，发为痹证[12]，茯苓、陈皮、薏苡仁、泽泻、山药、甘草配伍益气健脾而利水渗湿。若外来风寒湿热邪乘虚入侵，气血津液代谢失调，内生痰饮瘀血，阻滞筋骨关节，不通则痛，桃仁、红花、丹参、威灵仙、豨莶草配伍既可祛外邪又可清除内之瘀血，蒲公英、白花蛇舌草清热解毒又利湿。聚2类为鸡血藤，具有活血止痛、舒筋通络之功，现代药理研究表明，鸡血藤总黄酮对大鼠佐剂性关节炎有治疗作用[13]。聚3类为麦芽、忍冬藤，有健脾消食、清热解毒之功，刘健教授认为脾胃亏虚为RA患者的常见特点，治疗应注重顾护脾胃。大量基础与临床研究表明，忍冬藤等清热解毒药可以减轻炎症反应[14]。聚4类为杜仲、白术、黄芩，刘健教授认为肌肉筋骨为风湿病的主要病位，脾肾虚损，则肌肉筋骨失养，外邪乘虚而入，杜仲、白术、黄芩配伍既补肾健脾益气，又具清热燥湿之功。聚5类为姜半夏，半夏可燥湿化痰、开胃健脾。

综上所述，刘健教授认为RA发病的内因是脾胃虚弱，外因多为风寒湿热邪，同时重视痰饮瘀血在发病中的作用。在治疗上强调从脾论治，注意顾护脾胃，多用健脾化湿类药物，并配伍活血化瘀、清热解毒、祛风除湿类中药。在疾病活动期，强调祛邪与扶正并举，主要以清热解毒、通络止痛为主，以健脾化湿为辅;在疾病缓解期，强调益气健脾，以健脾化湿为主，以活血祛瘀、通络止痛为辅。

4 参考文献

[1] 张旭飞，李振彬，刁玉晓，等.类风湿关节炎共病的临床特点及危险因素分析[J].风湿病与关节炎，2018，7（3）：13-17.

[2] 邱勇，陈龙全，刘红.糖皮质激素在类风湿关节炎中的运用[J].风湿病与关节炎，2017，6（2）：53-55. 115-116.

[3] 国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[M].南京：南京大学出版社，1994：29-30.

[4] VILLENEUVE E，NAM J，EMERY P.2010 ACR-EULAR classification criteria for rheumatoid arthritis[J].Rev Bras Reumatol，2010，50（5）：481-483.

[5] 唐德才，吳庆光.中药学[M].3版.北京：人民卫生出版社，2016：37-384.

[6] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京：中国医药科技出版社，2015：11-380.

[7] 饶媛，邱仕君.基于聚类分析的邓铁涛教授临床用药规律探讨[J].辽宁中医药大学学报，2009，11（7）：5-7.

[8] 郭锦晨，刘健，忻凌，等.基于HIS4000份病历探讨从脾论治类风湿关节炎的配伍规律[J].世界科学技术—中医药现代化，2017，19（12）：1954-1959.

[9] 刘健.风湿病中医临床思维[J].中医药临床杂志，2010，22（9）：753-761.

[10] 谢健航，林嘉，雷林生，等.茯苓总三萜抑制小鼠免疫反应及治疗大鼠佐剂性关节炎的实验研究[J].中药药理与临床，2016，32（6）：89-92.

[11] 郑福增，范围，孟庆良，等.红花注射液对活动期类风湿关节炎纤维蛋白原D-二聚体的影响[J].河南中医，2018，38（10）：1594-1598.