他汀联合其他疗法治疗SIVD临床疗效和安全性的Meta分析

李晓琼，何玲玲，李新毅

世界卫生组织2012年报告指出，痴呆症是老年人致残的主要原因，其高发病率为社会带来巨大的社会和经济负担[1]。血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)是继阿尔茨海默病之后导致认知障碍和痴呆的第2大原因[2]。血管性认知障碍包括与脑血管病相关的认知和功能损伤的全部。皮质下缺血性血管性痴呆(subcortical ischemic vascular dementia，SIVD)或者皮质下缺血性血管性认知障碍(subcortical ischemic vascular cognitive impairment，SIVCI)是血管性认知障碍最常见的形式之一，由脑小血管疾病导致[3]。脑小血管病则是由脑组织慢性弥漫性缺血引起，常与脑白质损害有关，影像学通常表现为脑白质高信号[4]。但是，目前尚无明确治疗血管性痴呆的治疗方法。有研究表明，多奈哌齐联合瑞舒伐他汀[5-7]或者康复训练联合阿托伐他汀[8-10]治疗可在一定程度上改善病人认知能力和生活自理能力，且治疗期间无严重并发症发生，具有较好的疗效和安全性。本研究针对国内外有关中国人群他汀联合其他疗法治疗SIVD的病例-对照试验进行Meta分析，以期为临床决策提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究设计 病例-对照试验。

1.1.2 研究对象 符合血管性痴呆诊断标准；符合SIVD标准及影像学诊断标准；研究对象为中国人群。

1.1.3 干预措施 观察组使用多奈哌齐联合他汀或他汀联合其他治疗，多奈哌齐剂量5 mg/d，瑞舒伐他汀剂量10～40 mg/d，阿托伐他汀剂量 15～20 mg/d。对照组均使用多奈哌齐单独治疗，剂量5 mg/d。两组病人治疗期间均接受一定基础治疗。

1.1.4 结局指标 疗效方面：以治疗后两组总有效率或在简易智能精神状态量表(mini-mental state examination，MMSE)、日常生活能力量表(activities of daily living，ADL)方面改善程度作为疗效评价指标。安全性方面：不良反应发生率。

1.2 排除标准 纳入研究的终点观察指标不是总有效率或MMSE、ADL方面改善程度为指标的病例-对照研究；无法获得全文且无详细摘要的文献；重复发表的文献。

1.3 检索策略 计算机检索中国学术期刊全文数据库 (CNKI)、万方数据库(WanFang Data)、中国生物医学文献光盘数据库(CBM)、PubMed。检索日期截至2018年7月。中文检索词：皮质下缺血性血管性痴呆、皮质下缺血性血管性认知障碍、他汀、多奈哌齐；英文检索词：subcortical ischemic vascular dementia、subcortical ischemic vascular cognitive impairment、Donepezil、Statins。

1.4 资料提取 由两位研究者独立进行文献筛选、资料提取与质量评价，如有分歧则讨论解决或交由第三方决定。

1.5 统计学处理 统计分析采用RevMan 5.3软件。分析研究异质性，根据异质性可能来源划分亚组。如各研究间无统计学异质性(P≥0.1)，采用固定效应模型分析；反之，应先分析异质性来源，如未找到明确的异质性来源，采用随机效应模型分析。对连续性变量采用加权均数差 (MD)及其95%CI表示，对二分类变量采用相对危险度(OR)及其95%CI表示。

2 结 果

2.1 纳入研究的基本特征及文献检索结果 初检出249篇文献，经初筛并进一步阅读全文复筛后，最终纳入7篇病例-对照研究[5-11]，共计499例病人，其中观察组249例，对照组250例。结局指标涉及总有效率的为5篇，涉及MMSE量表评分的7篇，有关ADL量表评分的4篇，有关不良反应发生率的3篇。文献筛选流程见图1，纳入研究的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

纳入研究 例数 观察组 对照组 年龄(岁) 观察组 对照组 干预措施 观察组 对照组疗程(周)结局指标王新等[6]201434 34——多奈哌齐+瑞舒伐他汀多奈哌齐24②③④徐世成等[7]201831 3161.18±3.2861.36±3.30多奈哌齐+瑞舒伐他汀多奈哌齐12③④鲍建洲等[5]201636 3674.4±5.674.7±5.3多奈哌齐+瑞舒伐他汀多奈哌齐24①②③④吴新芝[11]201730 3060.0±3.560.0±4.5多奈哌齐+瑞舒伐他汀多奈哌齐12①③④李海萍等[9]201842 4266.8±5.363.5±7.2康复+阿托伐他汀多奈哌齐24①③翟志永等[10]201528 2868.4±6.671.6±6.9康复+阿托伐他汀多奈哌齐24①③韩晶等[8]201748 4967.2±5.767.8±5.4康复+阿托伐他汀多奈哌齐24①②③

注：①代表总有效率；②代表不良反应发生率；③代表治疗后MMSE；④代表治疗后ADL

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总有效率 总有效率异质性检验结果I2=0%，P=0.72，采用固定效应模型。Meta 分析结果显示，观察组治疗总有效率优于对照组，差异有统计学意义[OR=4.62，95%CI(2.60，8.22)，P<0.000 01]。详见图2。

图2 两组临床疗效总有效率比较的Meta分析

2.2.2 MMSE评分 MMSE评分异质性检验结果I2=33%，P=0.17，采用固定效应模型。Meta 分析结果显示，观察组治疗后MMSE评分优于对照组，差异有统计学意义[MD=2.69，95%CI(2.00，3.38)，P<0.000 01]。详见图3。

图3 两组MMSE评分比较的Meta分析

2.2.3 ADL评分 ADL评分异质性检验结果I2=24%，P=0.27，采用固定效应模型。Meta 分析结果显示，观察组治疗后ADL评分方优于对照组，差异有统计学意义[MD=-5.51，95%CI(-6.79，-4.24)，P<0.000 01]。详见图4。

图4 两组ADL评分比较的Meta分析

2.2.4 不良反应发生率 不良反应发生率异质性检验结果I2=48%，P=0.15，采用固定效应模型。Meta 分析结果显示，观察组不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义[OR=2.13，95%CI(0.77，5.91)，P=0.15]。详见图5。

图5 两组不良反应发生率评分比较的Meta分析

2.3 敏感性分析 采用逐一去除每篇纳入文献的方法进行敏感性分析，重新合并效应量，并与排除前的效应量进行对比。敏感性分析结果显示去除每篇纳入文献前后的效应量均无明显变化，提示模型较为稳定，结果可靠。

2.4 发表性偏倚分析 由于纳入文献数目较少，故选用失效安全数(Nfs值)对发表偏倚进行评估，Nfs= K×(Z2-1.645 2)/1.645 2，其中K为本研究临床试验数目，Z为本研究相应检测结果的Z检验值。根据公式计算得出：观察指标系总有效率的5篇文献数据的Nfs值75，表示至少需要75篇阴性报道才能使目前的Meta 分析结果失效；观察指标为MMSE量表的7篇文献数据的Nfs值238，表示至少需要238篇阴性报道才能使目前的Meta 分析结果失效；观察指标为ADL量表的4篇文献数据的Nfs值172，表示至少需要172篇阴性报道才能使目前的Meta分析结果失效。综合以上，可认为本研究的发表偏倚较小。

3 讨 论

皮质下缺血性血管性痴呆往往由脑小血管病引起，脑小血管主要是脑实质内直径 100～600 μm的小动脉[6]，多位于深部白质及侧脑室周围，对缺血损伤最敏感[12]。皮质下缺血性血管性痴呆被认为是一种脑小血管病性痴呆，其特征病理改变为皮质下腔隙性脑梗死、关键部位脑梗死和深部白质病变。研究提示病人的注意力、执行力与记忆能力与白质完整性有关[13]。目前多奈哌齐作为一种胆碱酯酶抑制剂被广泛应用于血管性痴呆病人的临床治疗中[14]。而他汀类药物在心脑血管疾病的一、二级预防中发挥至关重要的作用，其对皮质下缺血性血管性痴呆的作用越来越受到人们的关注[15]。越来越多的研究显示他汀类药物除降脂作用外，还可以在一定程度上改善病人认知功能[16]。本Meta分析结果发现：观察组在总有效率、MMSE、ADL方面优于对照组，不良反应发生率与对照组相当。他汀类药物联合用药疗效较多奈哌齐单药疗效明显，且不良反应发生率相当。 总之，他汀类药物能明显提高SIVD的临床效果，改善病人认知及生活自理能力，且安全性高，无明显不良反应，可作为SIVD治疗的有效选择。基于本次研究样本量较小，仍需进行深入研究，对他汀类药物联合治疗应用的效果及安全性进行更加全面、科学的评价。

本次纳入研究中所有病人符合明确的诊断标准，并经影像学证据证实。数据提取后进行异质性检验，不同观察指标结果均显示不存在明显异质性，故采用 Meta分析的固定效应模型。针对发表性偏倚分析，由双人对照审查核对，对不同的数据库进行重复检索，进而保证结论的可靠性。本研究也存在一定的缺陷。本次研究他汀联合治疗较多奈哌齐单独治疗中国人群皮质下缺血性血管性痴呆的疗效及安全性，检索国内外数据库，但只在国内数据库中检索到所需文献，外文数据库暂无符合需求的文献，这样可能会产生发表偏倚和语言偏倚，由于研究仅针对中国人群，使得 Meta分析结果会受到一定限制。鉴于存在上述问题，仍需大样本、高质量研究的进一步补充证实。