多奈哌齐临床应用特征及潜在用药风险分析Δ

任晓蕾，刘 刚，刘 一，詹轶秋，张春燕，黄 琳，封宇飞

(北京大学人民医院药剂科，北京 100044)

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一种主要发生于老年人群的神经退行性疾病，其病因和发病机制尚不明确[1]。目前尚无任何药物或治疗方法可以从根本上治愈AD，胆碱酯酶抑制剂是AD对症治疗最常用的药物，可起到缓解AD症状、延缓病程发展的作用，是现阶段AD治疗的一线药物[2]。多奈哌齐于1997年在美国上市，1999年在我国批准上市，其为第2代高选择性胆碱酯酶抑制剂，能够通过抑制脑内乙酰胆碱的水解，间接增加乙酰胆碱在大脑皮质中的含量，临床上常作为轻中度AD治疗的首选药物[3]。由于人口老龄化进程加快，AD的发病率呈现明显升高趋势，因此，多奈哌齐的使用日益广泛。本研究旨在了解和分析使用多奈哌齐的住院患者特点、用药特征及联合用药情况，以更好地研判和防范用药风险，促进合理用药。

1 资料与方法

选取2018—2019年北京大学人民医院(以下简称“我院”)使用多奈哌齐的住院患者资料，对于重复住院的患者，选取其最后一次入院的资料，排除死亡病例，余下病例全部纳入研究，最终纳入170例患者。采用回顾性研究方法，查阅病历资料，记录患者的一般资料、过敏史、出院诊断、相关用药及不良反应发生情况等。数据采用Excel 2016软件进行统计分析。

2 结果

2.1 服用多奈哌齐患者的基本情况

170例服用多奈哌齐患者的住院患者中，男性患者91例(占53.53%)，女性患者79例(占46.47%)，男女比例为1.15∶1；年龄为48～98岁，平均年龄为(78.44±8.67)岁，其中<65岁者15例，≥65岁者155例；住院时间为1～67 d，平均住院时间为(12.65±6.93)d；既往有过敏史的患者有32例，主要涉及抗感染药、非甾体抗炎药、造影剂、阿仑膦酸钠、甘草及中药注射剂等。

2.2 服用多奈哌齐患者的科室分布和合并症情况

170例患者出院诊断的疾病数为2～29种，平均(11.31±4.93)种；涉及11个科室，病例数排序居前3位的科室为神经内科(74例)、老年科(55例)和心内科(16例)，其他科室包括创伤骨科(7例)、呼吸科(6例)、急诊科(4例)、肝胆外科(3例)、中医科(2例)、风湿免疫科(1例)、乳腺外科(1例)和胸外科(1例)；合并脑血管病者127例(占74.71%)，合并高血压者110例(占64.71%)，合并心血管疾病者64例(占37.65%)，合并糖尿病者57例(占33.53%)。

2.3 服用多奈哌齐患者的疾病诊断分布

170例患者中，165例患者(占97.06%)有服用多奈哌齐的相关诊断，5例患者(占2.94%)缺少相应的诊断，见表1。

表1 服用多奈哌齐患者的相关疾病诊断分布Tab 1 Distribution of related disease diagnosis in patients with donepezil

2.4 多奈哌齐的用法与用量分布

170例患者中，多奈哌齐的用法与用量分布见表2。

表2 多奈哌齐的用法与用量分布Tab 2 Distribution of usage and dosage of donepezil

2.5 服用多奈哌齐患者的联合用药情况

服用多奈哌齐的患者联合应用改善认知及精神行为症状的药物情况见表3。

表3 服用多奈哌齐的患者联合应用改善认知及精神行为症状的药物情况Tab 3 Donepezil combined with drugs of improving cognitive and behavioral and psychological symptoms

2.6 服用多奈哌齐的患者住院期间潜在用药风险

170例患者中，部分患者占服用多奈哌齐的同时联合应用西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、利培酮和托特罗定等药物，可能存在药物相互作用导致潜在用药风险，见表4。

表4 服用多奈哌齐的患者住院期间潜在用药风险Tab 4 Potential drug risks for patients taking donepezil during hospitalization

2.7 服用多奈哌齐患者的不良反应发生情况

170例服用多奈哌齐的患者中，有7例(占4.12%)出现了不良反应，其中胃部不适、恶心呕吐3例，心电图QT间期延长1例，一过性视物异常1例，尿失禁加重1例，失眠加重1例。

3 讨论

3.1 用药群体特征

本研究结果表明，170例使用多奈哌齐的住院患者平均年龄为(78.44±8.67)岁，与痴呆患者的人群特点一致。170例患者中，平均出院诊断的疾病数为(11.31±4.93)种，涉及11个科室，从诊断的疾病数和就诊科室来看，该类人群常合并多种疾病，其中127例(占74.71%)合并脑血管病。脑卒中具有发病率高、死亡率高和致残率高的特点，而脑卒中后认知功能障碍严重影响患者的生活质量及生存时间[4]。有研究结果显示，约1/6的成人一生中会发生脑卒中事件，脑卒中不仅易导致患者发生认知功能障碍，而且易加速患者认知功能障碍并最终进展为痴呆，脑卒中使患者发生痴呆的概率增加4～12倍[5]。控制好血压、血糖可减少脑卒中的发生，进而对预防脑卒中后认知功能障碍有益。

3.2 药物使用特征

我国批准的多奈哌齐适应证为用于治疗轻中度AD，此外，临床上还用于治疗帕金森病痴呆、路易体痴呆和血管性痴呆等。本研究中，170例使用多奈哌齐的住院患者的相关疾病诊断包括AD、痴呆、认知功能障碍、血管性痴呆、混合性痴呆、路易体痴呆和记忆力降低，此外有5例患者(占2.94%)缺乏痴呆及认知相关诊断。表明多奈哌齐的实际使用中存在超说明书用药及诊断不规范的现象，多奈哌齐用于改善一些疾病的认知功能，但没有得到美国食品药品监督管理局的批准，疗效也缺乏循证医学证据支持。

胆碱酯酶抑制剂存在剂量-效应关系，药品不良反应与使用剂量有关，中重度AD患者可选用高剂量的胆碱酯酶抑制剂作为治疗药物，但应遵循低剂量开始逐渐滴定的给药原则，使用合理的剂量可降低不良反应发生风险[6-7]。建议多奈哌齐1日5或10 mg，睡前顿服，以减少胃肠道不适等症状，睡眠障碍患者可白天服用；大剂量可获得相对好的临床效果，建议最初4～6周1日5 mg，如有需要，加量至1日10 mg，以减少不良反应的发生[8]。本研究中，多奈哌齐的用法与用量以5 mg、1日1次和10 mg、1日1次为主，共149例(占87.65%)，另有12.35%的患者(21例)可能存在用药剂量不适宜的情况，而5 mg、1日2次的给药方式也值得进一步商榷。

联合应用具有不同靶点的药物，可起到协同改善AD患者认知功能的作用[9]。联合治疗具有潜在的协同作用机制，如联合应用美金刚可降低背景噪音，使胆碱能神经传递更好地识别相关信号，协同增加乙酰胆碱的释放，减缓患者认知功能和整体状态的下降，临床获益优于单药治疗[10]。鉴于AD的发病机制不明，目前临床使用的治疗痴呆的药物作用靶点单一，很难确切、有效、专一地对抗患者的认知障碍和神经元损伤，因此，药理作用机制不一、拓宽治疗靶点的双药或多药联合治疗不失为一个好方法，有益于获得更好的临床效果[8]。另外，痴呆的行为精神症状(behavioral and psychological symptom of dementia，BPSD)是痴呆患者常见的临床表现，严重影响患者、家属或照料者的生活质量。1996年，国际老年精神病学会将BPSD定义为痴呆患者经常出现的紊乱的幻觉、思维内容、心境或行为等症状[11]。因此，临床常使用抗精神病药、抗抑郁焦虑药及治疗睡眠障碍药物以缓解BPSD。本研究结果显示，170例服用多奈哌齐患者的患者中，40例患者(占23.53%)联合应用睡眠障碍治疗药物，提示该类人群中存在较为普遍的睡眠障碍问题，与文献报道一致[12]。

3.3 潜在风险评估

本研究中，170例患者平均出院诊断的疾病数为(11.31±4.93)种，常联合应用多种药物治疗，表明多重用药是该类人群的共性问题，然而药物相互作用所带来的潜在用药风险却容易被临床所忽视。多奈哌齐被CYP2D6和CYP3A4代谢，从药物分布和代谢来看，与血浆蛋白结合的药物、可能诱导肝药酶的药物可能与多奈哌齐发生相互作用，联合应用时需谨慎[13]。另外，该类患者人群中高龄老人居多，老年患者大多生理机能衰退，发生潜在风险的可能性相应增加，因此，对该类患者进行多重用药的风险性评估至关重要[14]。本研究查阅了患者住院期间的所有用药医嘱，提出存在的潜在风险点，并给出了相关建议，同时提醒药师在药学服务中予以关注。

3.4 不良反应

多奈哌齐有抑制胆碱酯酶的作用，在乙酰胆碱生物学作用增强的情况下，容易引起胃肠道反应[15]。本研究中，有7例患者(占4.12%)出现了不良反应，其中3例为胃肠道反应，表现为胃部不适、恶心呕吐，一般停药后可好转。建议临床在用药初期或剂量上调过程中密切监测胃肠道不良反应[16]。另外出现的QT间期延长、一过性视物异常、尿失禁加重及失眠加重也是药品说明书中明确的不良反应。有研究结果表明，多奈哌齐主要通过中枢神经系统影响窦房结和心脏传导系统，临床医师应警惕该药对心血管系统的损害，具有高危因素的患者服用多奈哌齐时要定期进行心电图检查，监测QT间期，尽量避免和及时发现该药所致心脏不良反应[17-18]。有文献报道，94例应用多奈哌齐治疗的AD患者中，7例出现尿失禁，多数为短暂性尿失禁[19]。此外，由于疾病特点，服用多奈哌齐的患者以老年人为主，老年患者由于身体各系统功能减退，基础疾病较多，使用药物的数量也相应较多，潜在的药物相互作用导致的用药风险也相应增加，因此，应重视该类人群药品不良反应的监测及处置。

本研究结果显示，住院患者多奈哌齐的使用存在诊断不规范、用法用量不规范及潜在药物相互作用导致用药风险的情况，应引起临床重视，同时药师在药学服务中应予以关注。