硫酸镁联合小剂量阿司匹林治疗妊娠期高血压疾病的疗效性与安全性Meta分析

赵颖，陈燕，王艳秋，刘凌，常微微，金岳龙，姚应水

（皖南医学院公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室，安徽 芜湖241002）

妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP）是女性在妊娠期间发生的疾病，收缩压大于140 mmHg或（和）舒张压大于90 mmHg［1］，临床表现有血压升高、尿蛋白，严重者会出现心、肾功能不全，甚至威胁胎儿和产妇的生命安全［2］。HDCP在我国发病率约为9.4%～10.1%［3］。硫酸镁有解痉、镇静、降压等作用，是产科首选治疗HDCP的药物［4］，但硫酸镁过量会产生呼吸麻痹等副作用，心、肾功能不全者也不适合使用［5］。近年来研究发现，硫酸镁和小剂量阿司匹林联合治疗HDCP能显著减少不良反应，降压效果更明显［6］。本研究采用Meta分析的方法，对硫酸镁联合小剂量阿司匹林治疗HDCP的有效性和安全性进行系统评价，为HDCP的治疗及用药提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）纳入年限为2008年1月至2019年10月；（2）研究类型为随机对照试验；（3）根据HDCP诊断标准［7］确诊为HDCP的患者；（4）试验组与对照组基本资料之间具有均衡可比性；（5）试验组给予硫酸镁联合小剂量阿司匹林治疗，对照组给予硫酸镁治疗；（6）结局指标：总有效率、红细胞比容、血粘度、24 h尿蛋白、不良反应。

排除标准：（1）研究对象在孕前已患慢性高血压；（2）在治疗过程中给予患者除硫酸镁与阿司匹林之外的其它降压药物；（3）结局指标数据不全；（4）非随机对照试验；（5）重复文献、综述、系统评价等文献。

1.2 文献检索策略 中文检索词：硫酸镁、阿司匹林、妊娠期高血压疾病；英文检索词：magnesium sulphate、aspirin、pregnancy induced hypertension、hypertensive disorders complicating pregnancy、HDCP。检索数据库：中国知网、PubMed、EMBase、万方医学网、维普科技期刊数据库。检索硫酸镁联合小剂量阿司匹林治疗HDCP的相关研究，提取第一作者姓名、发表时间、试验组人数、对照组人数、干预措施、结局指标等信息。检索时限为2008年1月至2019年10月。

1.3 文献质量评价 由两名调查员使用Jadad评分量表［8］分别对所纳入文献进行质量评价，如意见不同，进行商讨。评价内容为，随机化、盲法、随访，总分为5分，3分及以上文献为高质量文献，分数越高，文献质量越高。

1.4 统计学方法 本研究使用Stata 12.0软件进行Meta分析。根据Cochrance系统评价手册［9］，进行数据合并。各文献之间的统计学异质性使用Q检验并计算I2的值，若P≥0.1且I2≤50%，表明各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行合并分析；反之，P＜0.1且I2＞50%，则各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行合并分析。若资料为连续型资料，用SMD表示，显著性检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征和质量评价 通过检索各数据库，共获得文献109篇，查重后去除文献19篇，通过阅读题目和摘要后排除62篇文献，最后阅读全文共纳入28篇［10-27］，其中中文28篇，英文0篇，因英文文献无两药联合治疗HDCP的研究，故纳入英文文献0篇。28篇文献中，试验组共1 519例患者，对照组共1 503例患者。纳入文献基本情况及质量评价结果见表1。

表1 纳入研究的基本特征和质量评分结果

续表1

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总有效率 28篇文献中，有1篇［16］未对2组治疗的总有效率进行比较。异质性检验结果提示各研究间不存在统计学异质性（I2＝32.80%，P=0.052），采用固定效应模型进行合并分析，Meta分析结果显示，试验组治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（RD=0.14，95%C I：0.12～0.17，P＜0.05），见图1。

图1 2组治疗总有效率比较的Meta分析森林图

2.2.2 红细胞比容 28篇文献中，17篇文献未对红细胞比容进行比较，对其余11篇［10-11，13，15，17，20，24，30，35-37］进行比较。异质性检验结果提示各研究间存在较高的异质性（I2＝91.10%，P＜0.01），采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，治疗后试验组红细胞比容显著低于对照组，差异有统计学意义（SM D=-1.84，95%CI：-1.96～-1.71，P＜0.05），见图2。

2.2.3 血粘度 共有11篇［10-11，13，15，17，20，24，30，35-37］文献对治疗前后血粘度进行比较，各研究间无统计学异质性（I2＝27.10%，P＞0.01），采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，治疗后试验组血粘度显著低于对照组，差异有统计学意义（SMD=-1.29，95%C I：-1.41～-1.17，P＜0.05），见图3。

2.2.4 24 h尿蛋白 共有11篇［13，15-17，20，23-24，29-30，35，37］文献对24 h尿蛋白进行比较，各研究间存在统计学异质性（I2＝97.40%，P＜0.01），采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，治疗后试验组患者24 h尿蛋白含量显著低于对照组，差异有统计学意义（SM D=-0.26，95%CI：-0.38～-0.14，P＜0.01），见图4。

2.2.5 不良反应 共有14篇［12，14，19，21-23，27，29，31-32，34-35，37］文献纳入不良反应这一结局指标，各研究间存在统计学异质性（I2＝57.00%，P=0.004），采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，与对照组相比，试验组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（R D=-0.15，95%CI：-0.19～-0.11，P＜0.05），见图5。

2.3 敏感性分析 红细胞比容敏感性分析发现童玲等［24］、陆金芬［15］、季珊珊［30］、胡虹宇［36］的研究相对于其它研究敏感性较大，将其剔除后，Meta分析各研究间统计学异质性变化不大，提示本研究结果较稳定，见图6。24 h尿蛋白敏感性分析发现，张宏佳等［35］、刘海宁等［16］、童玲等［24］、付瑶［17］、姜友菊［13］的研究较其它研究敏感性较大，逐一剔除后，结果不存在显著性差异，提示本研究结果较稳定，见图7。不良反应敏感性分析发现，张宏佳等［35］的研究敏感性较其他研究敏感性大，剔除其研究后，异质性降低，见图8。

图2 2组治疗后红细胞比容的Meta分析森林图

图3 2组治疗后血粘度的Meta分析森林图

图4 2组治疗后24 h尿蛋白的Meta分析森林图

图5 2组治疗后不良反应发生率的Meta分析森林图

2.4 发表偏倚检验 Egger's检验结果显示：（1）总有效率：P=0.05，提示无发表偏倚；（2）红细胞比容：P=0.226，提示无发表偏倚；（3）血粘度：P=0.542，提示无发表偏倚；（4）24 h尿蛋白：P=0.007，提示存在发表偏倚；（5）不良反应：P=0.065，提示无发表偏倚。

图6 红细胞比容敏感性分析

图7 24 h尿蛋白敏感性分析

图8 不良反应敏感性分析

3 讨论

HDCP是孕妇在妊娠期间较常见的并发症之一，一般发生在妊娠20周或产后2周左右［38］，在美国，15%的孕妇死亡是由高血压及其并发症引起的［2］。HDCP的病因尚不明确，是由母体、胎儿、胎盘等多种因素引起的［39］。

硫酸镁因良好的解痉、镇静、降压等作用成为治疗HDCP的首选药物［4］，硫酸镁通过镁离子抑制乙酰胆碱的释放来阻断神经和肌肉间的传导，从而使骨骼肌松弛［40］；镁离子作用于交感神经时会阻碍其传递，从而使血管扩张，血压下降，消除水肿［41］；硫酸镁通过刺激血管中的前列腺素，能有效抑制内皮素的合成，缓解血管痉挛，并且能提高母婴间血红蛋白的亲和力［42］。但硫酸镁使用量过高，会导致患者产生尿量减少、膝腱反射消失、呼吸麻痹、心肾功能不全等副反应［5，42］。阿司匹林以水解后水杨酸的形式分布全身组织，小剂量阿司匹林通过调节前列腺素与血栓素的比例，降低血管对缩血管活性物质的敏感性，抑制环氧化酶的生成，从而降低血栓素的合成，起到舒张血管、抑制血小板聚集的作用［43-44］，小剂量阿司匹林的使用可以为硫酸镁发挥作用创造条件，快速缓解症状。因此硫酸镁联合小剂量阿司匹林使用可以提高治疗效果，减少不良反应的发生。

本研究共纳入28篇文献，对5个结局指标进行比较，Meta分析结果显示，试验组总有效率显著 高 于 对 照 组（RD=0.14，95%C I：0.12～0.17，P＜0.05）；试 验 组 的 红 细 胞 比 容（S M D=-1.84，95%C I：-1.96～-1.71，P＜0.05）、血粘度（SM D=-1.29，95%C I：-1.41～-1.17，P＜0.05）、尿蛋白含量（SM D=-0.26，95%CI：-0.38～-0.14，P＜0.01）显著低于对照组。共14篇文献对不良反应发生率进行比较，不良反应包括恶心、呕吐、便秘、腹泻等，Meta分析结果显示试验组不良反应发生率低于对照组，比硫酸镁单独治疗安全性更高（RD=-0.15，95%C I：-0.19～-0.11，P＜0.05）。

本研究中，在对红细胞比容、24 h尿蛋白进行Meta分析时，异质性较大，敏感性分析显示，对红细胞比容，童玲等［24］、陆金芬［15］、季珊珊［30］、胡虹宇［36］的研究较其它研究敏感性较大，在剔除童玲等［24］的研究重新分析后，异质性变化不大，提示研究结果较稳定，造成异质性的原因可能是：童玲等［24］、陆金芬［15］、胡虹宇［36］的研究治疗时间最长，治疗时间为用药至妊娠结束和2周，而其他研究中，除张侠［20］的研究是治疗2周，其他均为3 d；对24 h尿蛋白，经敏感性分析提示，逐一剔除张宏佳等［35］、刘海宁等［16］、童玲等［24］、付瑶［17］、姜友菊［13］的研究进行重新分析，异质性变化不大，提示结果较稳定，在本次研究中出现异质性的原因可能有：（1）患者自身校正因素不同，姜友菊［13］等对患者的病情分级进行校正，但其他研究没有进行此校正；（2）大部分研究对患者进行饮食方面的指导，但部分研究没进行。对不良反应敏感性分析发现，剔除张宏佳［35］的研究后，异质性降低，提示张宏佳［35］的研究是异质性的来源，可能是因为张宏佳的研究样本量比其他研究样本量大等原因。

本研究局限性：（1）本研究纳入全部为中文文献，因我国与国外的生活方式、饮食习惯的不同，可能会对结果产生影响。（2）文献质量较低，且药物使用方案存在不同，存在偏倚的风险较高。因此，还需要更多大样本的高质量临床研究来验证本研究的结论。