阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与缺血性脑卒中

刘梅歌综述，张 俊，刘广志，2审校

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是一种以睡眠中反复出现上呼吸道阻塞为特征的睡眠障碍，可诱发呼吸暂停或呼吸浅慢、反复间歇性缺氧引起高碳酸血症，从而导致睡眠的中断。OSAS严重程度根据呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)评定：轻度OSAS(AHI 5～15次/h)；中度OSAS(AHI 16～30次/h)；重度OSAS(AHI 30次/h以上)。多项研究显示OSAS可增加缺血性脑卒中(以下简称卒中)的发病率，是卒中发生的独立危险因素[1]，并影响其预后，本文就OSAS与卒中的相关研究进展进行了综述。

1 OSAS与卒中相关的流行病学研究

普通成年人群中OSAS的发病率为2%～4%[2]，而在缺血性卒中和短暂性脑缺血发作(transient ischemic stroke，TIA)患者中则高达30%～70%[3]。Michael等进行了一项OSAS与卒中的横断面研究，结果发现AHI≥20次/h OSAS患者的卒中发病风险为对照组的4.33倍，4 y的随访研究显示中到重度OSAS患者的卒中发病风险为正常人的3倍[4]。近来Wang 等就OSAS与卒中的关系做了meta分析，该文收集了12项前瞻性队列研究共25760例患者，结果显示OSAS患者的卒中发病风险为非OSAS患者的2.15倍(95% CI：1.42-3.24)[5]。另一项研究发现，当OSAS患者AHI≧5时，卒中风险为正常人群的2倍，当AHI≧20时，卒中风险则增至3倍，该研究结果表明：随着OSAS严重程度的增加，卒中发病率亦随之升高[4]。目前认为OSAS作为卒中的危险因素可能促成了卒中的发生，主要基于以下证据：(1)OSAS和卒中的危险因素相互重叠，如体重超重、性别、高血压等；(2)大型流行病学调查发现OSAS患者的卒中发病率高于普通人群；(3)TIA患者中OSAS的发病率高于正常对照[6]； (4)与不合并OSAS的卒中患者相比，卒中合并OSAS者的软腭后区间距更小[7]；(5)卒中复发的患者中OSAS发病率高且在神经康复后OSAS仍持续存在[8]。

2 OSAS对卒中的致病机制

尽管现已确定OSAS是卒中发病的一个独立危险因素，但其具体的致病机制尚未完全阐明，目前普遍认为以下OSAS所致的各种病理生理学改变与个体卒中的发生有关(见图1)。

2.1 房颤 房颤(atrial fibrillation，AF)是卒中的重要危险因素之一，已发现约1/6隐源性卒中患者测及阵发性房颤[9]。Gami 等经回顾性分析报道OSAS是65岁以下阵发性房颤(incident AF)独立的危险因素[10]，Tanigawa等则发现 OSAS严重程度与房颤患病率呈正相关，相比于轻度OSAS患者，中到重度OSAS患者房颤的患病率明显升高[11]。在一项病例对照实验中，校正混杂因素后，OSAS合并卒中患者较对照组发生房颤的几率增加5.34倍[12]，究其原因有二：(1)OSAS患者夜间反复的间歇性低氧提高交感神经兴奋性，而房颤的发作则与交感神经兴奋有关；(2)OSAS患者胸内负压的产生导致室壁应力增加，心房增大，引起心房电重构和结构重构，可能OSAS诱发房颤[13]。

图1 OSAS对卒中的致病机制

2.2 氧化应激、内皮功能受损和动脉粥样硬化 氧化应激是指机体或细胞内氧自由基的产生与清除失衡，导致活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)和活性氮簇(reactive nitrogen species，RNS)在体内或细胞内蓄积而引起的氧化损伤过程。氧化应激可通过以下机制促发卒中：(1)脑本身缺乏抗氧化系统且需氧量大的特征使其易受氧化损伤；(2)由ROS介导的直接神经元损害加重了卒中的易患性[14]；(3) OSAS氧化应激可上调人单核细胞的基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase，MMP-9)水平，MMP-9与斑块破裂及卒中患者血-脑屏障的破坏密切相关，而血-脑屏障对维持大脑稳态至关重要，其破坏程度与严重大脑中动脉闭塞的发生风险呈正相关[15]；(4)诱导炎性因子的生成，如白细胞介素(interleukin，IL)-6[16]；(5)ROS的增加导致内皮细胞功能受损，引发动脉粥样硬化，进而导致卒中。

OSAS造成内皮功能受损/动脉粥样硬化的确切机制迄今未完全阐明，主要涉及以下方面：(1)由于OSAS患者反复的间歇低氧产生氧化/还原损伤，改变了内皮细胞中氧化还原敏感信号通路关键基因和蛋白的表达，如NADPH氧化酶(Nox)家族中Nox2和Nox4的表达增加，诱导活性氧簇(ROS)的产生，引发系统性炎症，进而导致内皮受损[17]。(2)ROS所致的脂质过氧化亦可诱发胰岛素抵抗和内环境失衡，从而促进动脉粥样硬化的发展。(3)慢性间歇性缺氧激活组织肾素-血管紧张素-醛固酮系统，进一步促进ROS的产生及血压的升高[18]；(4)OSAS的间歇性缺氧亦影响组织一氧化氮合成酶((nitric oxide synthase，NOS)的活性，减少循环NO的产生，促进了氧化应激。Jelic 等报道OSAS患者内皮型NOS(endothelial NOS，eNOS)水平较正常对照降低59%，诱导型NOS升高56%[19]，而另一组研究则报道OSAS患者的eNOS和过亚硝酸盐水平较对照组升高[20]。对此，Kaczmarek等经研究解释该迥异，即根据组织缺氧的严重程度，OSAS患者较对照组eNOS的表达高低不一，提示 NO动态平衡/氧化应激与OSAS关系的复杂性[21]。

血管内皮功能障碍可影响脑循环(包括脑血流量和血管反应性)，从而增加OSAS患者卒中的发病风险。有趣的是，有研究发现，对OSAS间歇性组织缺氧予以低氧预处理后发现其对脑血管具有一定的保护作用，可能与细胞对间歇性低氧的适应性增强有关[17]。此现象多发生于轻至中度的OSAS患者，可在一定程度上解释脑血管事件后患者为何具有不同的结局和预后，近期Jackman等通过动物实验发现10%浓度的慢性间歇性低氧对大脑中动脉闭塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)小鼠具有神经保护作用，而6%浓度的间歇性低氧则加重小鼠大脑损伤，进一步支持了该观点[22]。

动脉粥样硬化系卒中的主要病因之一，Drager等发现与对照组相比，OSAS患者具有动脉粥样硬化的早期迹象。另外，OSAS和高血压动脉粥样硬化的病变程度相似，而合并高血压的OSAS个体动脉粥样硬化程度更为严重[23]。Ali等所针对亚临床心血管疾病做了系统回顾，分析结果表明OSAS可作为动脉粥样硬化的独立预测因素[24]。

2.3 OSAS与脑血流量控制 正常生理状态下，脑组织可通过改变毛细血管和小动脉的容量调节血流量以满足其代谢需要。OSAS患者夜间反复出现间歇性低氧和高碳酸血症，对高碳酸血症的反应性对于脑血管能否适应大脑代谢需求至关重要，反应性下降会引起脑血流量灌注不足，从而增加卒中的发病风险[25]。此外，神经元与血管间的相互协调作用对大脑功能的维持具有重要意义，中神经系统的活性神经元功能改变引起脑血流量的变化，这种神经与血管之间的动态信息交流机制被称为神经血管耦合(neurovascular coupling，NVC)。Uzuner等通过经颅多普勒超声(transcranial doppler，TCD)屏气试验评价正常人及OSAS患者的脑血管反应性、视觉刺激时脑血流量的改变分析NVC作用，结果示OSAS患者的基线血流量和最小血流量与正常人相差无异，但最大血流量明显降低，在校正混杂因素后，屏气试验显示OSAS患者血管反应性较对照组明显下降，反应时间明显缩短，提示OSAS患者对高二氧化碳血症的血管舒张反应受损，进而促使卒中的发病风险增高[26]。与之类似，Oguzhan等报道相比于正常对照，重度OSAS患者大脑的平均血流量和屏气指数均明显降低，证明OSAS患者对高碳酸血症的血管反应性确有降低[27]。有趣的是，Stevenson等研究发现呼吸暂停时大脑血流速率的增加与动脉压和CO2浓度的升高有关，呼吸暂停结束后血流量迅速降至基线以下系CO2的浓度改变所致[28]。综上，在OSAS间歇低氧期，灌注的压增加、剪切应力或脑血管反应性低下是构成脑缺血损害和卒中的病理生理学基础。

2.4 高血压 高血压是卒中的重要危险因素之一，通过全身血管(包括脑血管)的重塑以及继发的动脉粥样硬化，高血压增加卒中的发病风险达3～4倍[29]。在2008年美国心脏协会与心脏病学基金会联合发表的声明中，报告50%～90%OSAS患者合并高血压，30%～50%高血压患者伴有OSAS。Marin等发现高血压与OSAS相关，动脉压增高与OSAS严重程度呈剂量依赖的线性关系，即轻度、中度、重度OSAS患者高血压的发病率分别是非OSAS患者的1.21倍、1.75倍、3.07倍，AHI每增加一个单位，患高血压的风险增加约4%。无高血压的OSAS患者经持续呼吸道正压通气(continous positive airway pressure，CPAP)治疗后高血压的风险明显降低，而合并高血压者经CPAP治疗后血压亦可降低，该发现进一步支持OSAS是造成高血压的病因之一[30]，亦是引起卒中发病的危险因素。OSAS除影响血压水平外，还影响血压的昼夜节律及变异性。正常人群的血压昼夜节律呈杓型(10%<夜间血压下降率<20%)，对心脑肾等器官有保护作用，但OSAS患者由于间歇性低氧致使血压呈非杓型改变(0%≦夜间血压下降率<10%)[31]。Loredo等发现在44例未经治疗的中、重度OSAS患者中非杓型血压的比例为84%，进一步证实了该观点[32]。Sasaki等报道，在对251例OSAS患者(杓型血压患者118例，非杓型血压患者133例)进行持续43 m的随访过程中，共发生15例心血管事件(卒中、心脏衰竭等)，而相比于杓型血压OSAS患者，非杓型血压OSAS患者心血管事件发生率更高；多因素COX回归分析亦显示非杓型血压是心血管事件发生的独立危险因素(HR=3.88，95%CI1.19～17.41，P<0.05)，表明非杓型血压是OSAS患者不良预后的标志[33]。目前认为OSAS导致高血压系由交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活、化学感受器敏感性的改变以及内皮功能受损的共同作用所致。

2.5 自主神经紊乱 Sander等报道OSAS患者由于外周和中枢化学受体的活化可导致交感神经系统的激活、压力反射敏感性的降低、心率和血压的变异性增加等异常改变，鉴于脑脉管系统神经支配的广泛性，其交感神经活动性增强可影响大脑自我调节及血流量，从而诱发卒中[34]。

2.6 高凝状态 高凝状态是OSAS患者心脑血管疾病发病率和死亡率的危险因素，可通过以下机制产生，在夜间达到高峰，进而导致血栓形成和继发的脑血管事件：(1) 凝血相关机制的改变：呼吸暂停时，血氧饱和度降低引起炎性因子[35]、儿茶酚胺和血浆组织因子水平升高及血小板活化[36，37]，促使交感神经兴奋及广泛的微血管内皮损伤，从而改变毛细血管血流量，最终导致高凝状态。(2)纤溶活性减弱：Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogen activator inhibitor-1，PAl-1)作为丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族的一员，通过与组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator，t-PA)形成复合物，使t-PA失活，抑制纤溶酶形成，纤溶活性明显减弱。研究表明OSAS患者血液中的PAl-1浓度较正常对照组明显升高，且与AHI呈正相关[38]。(3)血液粘稠度增加：OSAS 患者长期间歇性缺氧使促红细胞生成素(Erythropoietin，EPO)反应性增加，引起继发性红细胞增多，导致红细胞比容(hematocrit，HCT)水平升高、血液黏滞度增加，造成血流缓慢，甚至停滞，血小板易聚集[39]，从而增加卒中的发生率。

2.7 卵圆孔未闭 隐源性卒中发生于部分卵圆孔未闭患者，Lau等报道OSAS患者卵圆孔未闭的发病率(47.1%)显著高于正常人群(26%)[40]。通常情况下，大多数卵圆孔未闭为良性改变，未见分流，而OSAS患者在呼吸暂停发作时由于其胸腔内负压升高、回流至右心房的血流量增加从而促进了右向左分流，该现象尤见于长病程OSAS患者，可能与更为严重的夜间血氧饱和度降低有关，其间歇性缺氧会造成肺血管收缩，迅速增加心脏收缩时的肺动脉压，促进了右向左分流。究其卒中的发病机制，卵圆孔未闭合并OSAS促进右向左的分流和反常栓塞的发生，从而增加了卒中的发病风险。目前多认为觉醒型卒中和卵圆孔未闭相关，越来越多关于觉醒型卒中发生于OSAS患者的报道证实其可能系由卵圆孔未闭作用所致[41]。

3 CPAP对OSAS合并卒中的疗效

CPAP作为OSAS治疗的“金标准”，是治疗 OSAS合并卒中的主要方法。CPAP治疗有助于改善卒中患者的情绪抑郁和动脉血压，促进功能恢复，并降低其死亡率。Minnerupt等将50例非OSAS的卒中患者随机分成CPAP治疗组和对照组，治疗组在卒中后1 d开始接受持续3 d的CPAP治疗，若治疗后AIH>10/h，再予以4 d CPAP治疗，结果示两组间护理工作量未有差别，但治疗组NIHSS明显改善，提示急性卒中患者早期予以CPAP治疗的可行性[42]。Ryan等观察了CPAP治疗对卒中合并OSAS患者的康复疗效，结果发现CPAP治疗1 m后患者的运动功能和康复预后明显改善[43]。在Parra等所做的一项多中心随机对照试验中，纳入140例卒中后3～6 d且合并OSAS的患者(AIH>20次/h)，随机分成CPAP治疗组和常规治疗组，1 m后发现CPAP治疗组较常规治疗组神经功能的改善更为明显，且出现心血管事件的平均时间更长，24 m后常规治疗组由心血管事件(再发卒中，心肌梗死等)所致的死亡率明显高于CPAP治疗组[44]。以上研究结果表明CPAP治疗对急性期、亚急性期或慢性期卒中均有疗效。另一方面，卒中患者接受CPAP治疗的依从性不佳(15%～80%)，究其原因主要包括症状的好转、认知的改变、卒中后抑郁及身体残疾造成的不便等因素。因此，提高卒中患者使用CPAP的依从性是提高疗效的关键，对此可通过健康宣教、改良面罩等措施。

4 OSAS合并卒中的预后

与未合并OSAS卒中患者相比，OSAS合并卒中者的预后更差，死亡风险更高。Sahlin等进行了一项持续10 y的随访研究，在校正混杂因素后显示重度OSAS合并卒中患者(AHI≧15次/h)较未合并OSAS卒中患者的死亡率增加75%[44]。Rola等为期2 y的随访研究发现，相较于不合并OSAS的TIA或卒中者，OSAS可显著增加TIA和卒中患者的脑血管事件再发率[45]，此外，鲁文莉等报道OSAS可加重脑梗死患者的认知功能，涉及视空间与执行、命名能力、注意力、语言能力、定向力等诸多认知域不同程度的损害[46]。

总之，多项流行病学及临床研究证实OSAS是导致卒中发病的一个独立危险因素，其发病机制可能涉及房颤、氧化应激、内皮功能受损、动脉粥样硬化，大脑血流量改变、高血压、高凝状态等诸多因素。此外OSAS亦明显影响卒中的预后，并增加了死亡风险，通过CPAP治疗使其有所缓解。然而，鉴于目前对OSAS所致卒中发病机制的认识尚未完全，故进一步明确二者之间的关系并予以相应干预对于卒中的防治具有非常重要的指导意义。