伴有光敏感性的青少年肌阵挛癫痫的电临床研究

陈蓓蓓，张文娟，刘永红

青少年肌阵挛癫痫是最常见的与基因相关的特发性全面性癫痫，主要表现为肌阵挛发作(myoclonicseizure，Mjs)，伴或不伴有全面性强直-阵挛发作(generalizedtonic-clonicseizure，GTCS)和(或)典型失神发作(typical absenceseizure，Abs)[1，2]，发作间期脑电图主要表现为不规则的3～6 Hz广泛性棘慢、多棘慢复合波暴发(generalized spike wave discharges，GSWDs)[3]。光敏性反应(photosensitivityresponse，PPR)又称光阵发性反应，是指由间断闪光刺激(intermittent photic stimulation，IPS)诱发出局灶或广泛性癫痫样放电[4～6]。青少年肌阵挛癫痫患者常伴有光敏性反应[7]，而既往针对伴有光敏感性的JME患者鲜有报道。本研究旨在探讨伴有光敏感性的JME患者的临床及脑电生理特点。

1 对象和方法

1.1 研究对象 收集从2015年9月～2017年5月期间在本院神经内科脑电监测中心确诊为伴有光敏感性的JME患者。JME的诊断符合2011年国际JME工作组制定的JME诊断标准II级[7]：(1)Mjs主要发生在觉醒后；(2)睡眠剥夺、压力、光刺激诱发的Mjs；(3)EEG：正常脑电背景下，至少有1次发作间期各导棘慢、多棘慢复合波发放；(4)没有智能发育迟滞或者减退；(5)起病年龄在6～25岁。光敏感性的诊断标准为：间断闪光刺激期间产生的异常脑电图反应，具体包括：棘波仅限于枕区，与光刺激频率相关，不持续；顶枕区的棘波和双相慢波；棘波和慢波传导至额区；广泛性2～5 Hz的棘波和慢波复合波发放，额区和中央区显著，期间可以伴有癫痫发作。

排除标准：(1)患者的父母或监护人拒绝参加研究；(2)不能配合或拒绝IPS。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 本中心采用美国Nicolet、Bio-logic、日本Nihon Kohden 3种类型视频脑电监测设备进行数据采集。按国际10～20系统放置19导记录电极，采用平均导联参考，描记时间为24 h。所有患者均进行睁闭眼实验、间断闪光刺激和过度换气诱发实验，每两个实验之间至少间隔5 min。闪光刺激实验均在患者自然的夜间睡眠觉醒后(检查前一晚充分睡眠)进行，若 IPS 未诱发出异常脑电反应，而患者有明确的光刺激诱发癫痫发作史，或者是对睡眠剥夺敏感的患者，第二次IPS安排在次日早晨，告知患者适当缩短夜间睡眠时间。总之，尽可能选择在容易诱发的时段进行IPS。进行IPS时关闭室内灯光，嘱患者坐位，使用带有圆形反射镜的灯，闪光强度不低于 0.7 J，距患者鼻根 30 cm，分别在3种不同眼状态(睁眼状态：整个闪光过程中保持睁眼；闭眼状态：整个闪光序列中保持闭目；合眼状态：每个刺激频率开始时即刻闭眼，到这个频率结束后睁眼)下，每5 s给予一次闪光刺激，以确定PPR的范围。按以下闪光频率顺序进行刺激：1-2-8-10-15-18-20-25-40-50-60 Hz，当在某一刺激频率出现全面性 PPR，即为阈值下限，略过剩余顺序的刺激频率，从 60 Hz 逆序(60-50-40-25-20-18-15-10-8-2-1 Hz)刺激，直至再次出现全面性 PPR，即为阈值上限。由3名脑电图技师和1名临床医师共同进行脑电图分析，确定闪光诱发的(伴或不伴癫痫发作)脑电图异常放电范围。癫痫综合征的诊断是由2名有经验的癫痫专科医师确定。

通过患者本人或其至少1名家属来获取基础数据，主要包括患者的发病年龄、发作类型、家族史、热惊厥史、用药、癫痫发作的诱发因素及癫痫发作控制情况。癫痫发作的类型是基于发病时患者本人、目击者及家属描述结合视频脑电监测综合判断。本研究中我们不干预患者的用药及其他治疗，只是进行定期随访观察，用药由患者选择的就诊医生决定。一旦确诊为伴有光敏感性的青少年肌阵挛癫痫，我们会告知患者及家属该病的特点及生活中的注意事项，每月进行1次电话随访，每6 m面谈1次。随访时间为1 y。

2 结 果

2.1 一般资料特点 42例患者确诊为伴有光敏感性的JME。其中，男性12例，女性30例，男∶女为0.4∶1。起病年龄7～25岁，平均年龄(13.21±3.35)岁，病程2 w～14 y，平均病程(3.43±4.19)y。其中，7例有热性惊厥史，1例有家族史(见表1)。癫痫发作形式(见表2)：42例均有Mjs，占100%；有GTCS 40例，占95.24%；有Abs 5例，占11.90%；有5例患者3种发作类型均有，占11.90%。以GTCS就诊的为10例，占23.81%；以Mjs就诊的有32例，占76.19%。

表1 伴有光敏感性的JME的一般临床资料

表2 伴有光敏感性的JME的临床发作特点

2.2 EEG结果 42例患者中虽然所有患者清醒闭目背景均在α波频带内(7.5～13 Hz)，但是6例患者背景脑电图较同龄人减慢(7.5～9 Hz)，这6例患者中，5例为病程>5 y的患者。39例患者伴有局灶性癫痫性放电(focalepilepticdischarges，FEDs)，其中服用抗癫痫药物的为7例，2例服药仍有癫痫发作，病程>5 y的为5例。39例患者发作间期EEG表现为GSWDs，2例表现为FDs；有39例表现为清醒期放电，其中，21例表现为清醒期GSWDs，1例表现为FDs，16例表现为GSWDs+FDs；38例表现为睡眠期放电，其中，15例表现为睡眠期GSWDs，5例表现为睡眠期FDs，16例表现为睡眠期GSWDs+FDs，2例患者清醒期及睡眠期均未见癫痫样放电，仅在IPS中出现了PPR(见表3)。在睁眼、闭眼、合眼3种眼状态下，有92.86%(39/42)在睁眼状态诱发出PPR，83.33%(35/42)患者在闭眼状态下诱发了 PPR，有 97.62%(41/42)患者在合眼状态诱发出 PPR。7例患者仅在合眼状态或睁眼状态出现 PPR。71.43%(30/42)的患者在3种眼状态下在8～25 Hz的频率范围内出现了PPR(见表4)。

42例患者中，17例患者(40.48%)接受 IPS时诱发出癫痫发作，诱发频率范围是8～25 Hz，均出现在合眼状态。对比3种不同眼状态下IPS诱发出的不同类型的发作形式，可见Mjs是最常见的光惊厥反应发作形式，其次为GTCS及Mjs-GTCS，仅有1例患者诱发出Abs。在不同的眼状态中，Mjs最易被合眼状态诱发，1例患者睁眼状态被诱发Mjs-GTCS，因本次发作为一次临床症状较重的Mjs-GTCS，患者家属拒绝继续进行IPS，未给该患者在闭眼或合眼状态进行IPS(见表5)。

表3 伴有光敏感性的JME的发作间期痫性放电特点

表4 伴有光敏感性JME的不同眼状态IPS特点

表5 伴有光敏感性JME的不同眼状态光惊厥特点

在42例伴有PPR的JME患者中，4例患者完全无发作，其发作类型组合是3例Mjs+GTCS，1例单纯Mjs；其脑电背景无变慢，3例仍有局灶性放电；病程均小于5 y。36例患者报告GTCS与熬夜、情绪不好有关；15例患者报告对强烈光线感到不适，有发作的预感。39例患者在进行此次脑电监测之前，从未接受过正规的闪光刺激诱发实验，没有被告知过其确切的诊断(确诊为JME)，不了解该类癫痫的平时注意事项，3例患者进行脑电监测之前服用卡马西平，1例服用苯妥英钠。在末次随访时，所有患者及家属均认为告知的注意事项对控制癫痫发作有帮助。

3 讨 论

青少年肌阵挛癫痫是一种年龄相关的特发性全面性癫痫综合征(idiopathic generalized epilepsy，IGE)，是IGE中最常见的类型之一，在全部癫痫儿童中占5%～10%，占IGE的23.3%～26%[1，2，8～14]。既往报道，JME男女发病率相等，80%的JME起病年龄在12～18岁，平均发病年龄为14.6岁。Wolf等[15]的研究显示，在伴有光敏感性的JME患者中女性比男性患者更常见，我们的研究与上述结果类似，42例伴有光敏感性的JME患者中，男∶女为0.4∶1，有学者研究证实，女性激素可调节癫痫或非癫痫女性患者的皮质兴奋性[16～18]，可能可以解释这一现象。以往有关JME的研究以及我们之前研究均显示，GTCS是大多数JME患者的就诊原因，而我们此次研究发现，70%以上的伴有光敏感性的JME患者是由于Mjs就诊，也有研究发现[12，15]，在伴有光敏感性的JME患者中，以Mjs组最常见，提示伴有光敏感性的JME 患者的Mjs可能更频繁而严重，对患者影响更大，导致患者就诊。

光敏性癫痫(photosensitive epilepsy，PSE)是最常见的反射性癫痫，有证据证实光敏感性与基因突变有关，为不完全常染色体显性遗传，包括家族成员共患病以及增加兄弟姐妹的患病风险，IPS 结果为全面性 PPR 的光敏感性患者，其兄弟姐妹患光敏感性的风险为19.3%，相比之下，健康对照组人群的风险仅为3.4%。目前已有学者对3个光敏感性家族进行研究并证实与光敏感性相关的遗传基因有染色体 7q32的D7S1804位点和染色体16q13的D16S3395位点。光敏性癫痫是一组疾病，包括单纯的PSE和癫痫伴光敏感。单纯的PSE是指仅在视觉刺激时出现痫性发作，而癫痫伴光敏感是指既有自发痫性发作，又存在光敏感。我们报道的患者均属于癫痫伴光敏感。光敏感性反应又称光阵发性反应，是指对间断闪光刺激产生的异常脑电图反应。本研究中的42例伴有光敏感性的JME患者，1例患者有癫痫家族史，为患者奶奶，其临床特征与JME相似，且有过看电影诱发的病史。另有2例患者有明确的视觉刺激诱发癫痫发作病史，1例患者是在直视阳光时诱发了癫痫发作，1例患者是在观看电视转换频道时出现了发作，2例患者均为女性，年龄分别为7岁和9岁，均未服药治疗。有学者报道20例JME患者共有21位亲属患有癫痫[7]。光敏感性不仅与基因相关，还存在种族差异性。未来有必要对伴有光敏感性的JME患者的致病基因进行研究。

本研究中，IPS诱发的PPR均为GSWDs，即全面性 PPR。所有患者均在合眼状态诱发全面性PPR，提示我们3种眼状态进行IPS更有利于发现具有光敏性的癫痫。我们的研究发现，多数光惊厥反应均在合眼状态出现，闪光刺激频率范围是8～25 Hz。因此，对于怀疑伴有光敏感性的JME的患者给予IPS，在合眼状态8～25 Hz范围闪光刺激时，应给予患者适当癫痫发作的保护。尽管近一半(40%)的伴有光敏感性的JME患者在接受IPS时诱发了癫痫发作，但是所有发作均具有自限性，无其他不良后果；而且绝大多数(13/17)的发作为Mjs。因此，科学安全的进行IPS对于癫痫综合征的诊断实属必要。现有的脑电生理和神经影像方面的研究表明[16～18]，PPR 的产生是由于视觉皮质的异常兴奋，闪光刺激反应表现为更强的皮质内中间神经元对运动系统的抑制作用。在42例伴有光敏感性的JME患者中，有10例患者在IPS时已服用AEDs治疗。其中，2例患者为联合治疗，8例患者为单药治疗，4例患者达到至少1 y无发作。3例患者在3种眼状态下均出现 PPR，7例患者仅在合眼或睁眼状态出现 PPR。抗癫痫药物对PPR的影响以及PPR与癫痫预后的关系都是未来需要关注的问题(相关文章待发表)。

JME的诊断标准中，明确指出患者清醒闭目时背景脑电图应该在正常范围内，然而，我们发现，在42例伴有光敏感性的JME患者中，虽然所有患者清醒闭目背景均在α波频带内(8～13 Hz)，但是6例患者背景脑电图较同龄人减慢(7.5～9 Hz)，在评估了其临床表现、影像学、IQ及脑电图的特征后，我们认为其JME的诊断是确定的。有趣的是，其中5例患者均为病程>5 y的患者，且均为GTCS+Mjs组，末次随访仍存在偶见的GTCS，熬夜及劳累后易出现Mjs。我们发现，该类患者发病早期接受脑电监测时，其背景脑电图是正常的，随着时间延长，尤其是药物控制不理想的JME，这类患者的背景脑电图可能会相对偏慢，但不能根据以上原因随意否定JME的诊断。因此，首次长程视频脑电监测对于癫痫综合征的诊断非常重要，脑电结果的判读需要考虑患者的起病时间、病程及用药等。

鉴于我们的研究样本量小，随访时间短，尚不能准确的反映伴有光敏性的JME电临床特点，未来有必要开展更大样本的相关研究以更好的认识伴有光敏性的JME。对于有明确视觉刺激诱发癫痫发作病史和伴有光敏性的JME患者，临床医师应告知患者及家属避免诱因并做好预防措施，例如，戴有色眼镜、避免注视太阳光、变换电视频道时目光避开荧光屏等，有些患者做到避免诱因或许即可达到无发作，而不需要过大的药物治疗剂量。

4 结 论

伴有光敏感性的JME患者中，女性具有显著发病优势，Mjs是伴有光敏感性的JME患者主要就诊原因，PPR和光惊厥反应最常出现于合眼状态。