特发性震颤与帕金森病早期认知功能障碍分析

侯立军，耿荔蓉，胡亚芳，肖 玮，王春芳，尹春琼，何永静

特发性震颤(essential tremor，ET)和帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)为临床常见的两种运动障碍疾病，二者有很多类似之处。很多文献对二者之间的临床表现，并发症，影像学，甚至基因多态性进行了大量的鉴别研究，其中帕金森病约17%～59.5%患者伴有轻度认知功能损害(mild cognitive impairment，MCI)此类患者称为称为帕金森认知功能障碍(PD-MCI)[1]，近年来有学者采用简明精神状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、日常生活能力量表(ADL)等测评发现ET患者也存在不同程度的认知功能障碍[2，3]。临床上ET和PD认知障碍发生隐匿，只有在出现比较明显的认知功能下降时才会对患者重视，此时可能错过最佳干预时机，LOTCA评分可以在认知功能影响日常生活前筛查出患者的不同程度的认知功能障碍，以供临床参考。

1 方 法

本研究对象构成观察组的ET患者和PD患者，均来自曲靖市第二人民医院神经内科住院部和门诊患者(2015年2月～2018年8月)，所有患者符合2014年《新编神经疾病学》特发性震颤和帕金森氏病诊断标准[4]。排外标准：(1)各种原因引起继发性震颤综合征，叠加综合征；(2)严重性精神疾病患者；(3)患有不能配合评分和不能的检查的其它疾病。经过筛选共有73例ET和54例PD患者入选，其中包括7个ET家族的38例发病患者。对照组选择我院体检的人群，患者家属60例。

对3组用LOTCA(第二版)评定。内容包括定向、视知觉、空间知觉、动作运用、视运动组织、思维操作、注意力7个方面，共26项。注意力得分通过计算测验时所用时间和提醒次数来判定。每项最低得分1分，满分4～8分(除定时定向8分制，思维操作中的前3项子项目为5分制以外，余均采用4 分制评分标准)，总分119分。由3名经过培训的评定员同时评定同一对象，其中1名评定员负责询问受试对象和执行评定项目的各项操作，不参与计分，另外2名评定员负责独立评分，评分结果取平均值。ET组和PD组评分之后给予口服丁苯酞胶囊(Butylphthalide Soft Capsules，国药准字 H20050299，生产企业：石药集团恩必普药业有限公司)0.2，每日3次，90 d后再次给予二组LOTCA评分。

表1 3组对象一般资料比较

表2 3组LOCTCA亚组评分

表3 ET与PD各LOTCA亚组对总分贡献值

表4 丁苯酞治疗观察组前后LOTCA评分对比

2 结 果

ET组73 例，男 35 例、女38 例，年龄(57.2±11.51)岁，其受教育时间(8.18±5.13) y，病程(35.12±12.83) m。PD组54例，男 35 例、女19 例，年龄(63.57±8.85)岁，其受教育时间(7.45±4.55) y，病程(24.44±11.87) m。对照组 60 例，男29 例、女31 例，年龄(61.87±8.12) 岁，其受教育时间(9.82±4.52) y。3组的性别比构成，年龄比构成和受教育程度与观察组均无统计学差异(P>0.05)，ET组和PD组在病程上无明显统计学差异(P>0.05)(见表1)。

3组之间除了定向得分无统计学差异(P=0.180)之外6项亚组得分均有统计学差异(P<0.05)； PD组的思维操作得分最低，与对照组和ET组有明显统计学差异(P=0.002) ；在观察组LOTCA各亚组评分对总分贡献值上：ET组除了定向之外(P=0.124)，各亚组对总分影响程度，b’j值在0.372～0.493之间；PD组思维操作，视运作组织，动作运用，空间知觉b’j值分别是0.715>0.684>0.621>0.422，b’j越大表示对总分贡献值越大，损伤更重。丁苯酞在治疗ET和PD前后LOTCA得分均有统计学差异(P=0.027，P=0.034)。

3 讨 论

越来越多的文献支持这样一种观点，即特发性震颤(ET)涉及小脑-丘脑-皮质网络的改变，这可能导致知觉功能和执行缺陷[5]。本次研究发现，患有ET的人群中，相比那些“执行”需求较少的功能(简单视知觉和空间知觉)，需要更多内在组织和结构(视运动组织和思维操作)的功能上有更差的表现，这与在帕金森病(PD)患者身上观察到的情况类似，但PD表现更明显(见表3)。这些发现表明，ET和PD的额叶执行功能障碍可能会对认知测试的结果产生负面影响，尽管ET与PD两种“运动障碍”的病理生理学非常不同，但殊途同归，它们都对丘脑-额叶皮质生物电传导有下游影响，即认知功能下降。

LOTCA评定中视运动组织方面各项内容涉及的无色方块拼图，碎图复原，画种等，其实现均需视知觉和空间知觉能力、动作运用的共同参与，故可在一定程度上反映个体的视觉、空间能力的整合；思维运作方面各项内容涉及的物品分类、图片排序、几何推理等，在一定程度上反映出个体独立解决实际问题的能力，属于执行功能。本次在运用LOTCA量表评定ET患者认知功能时，除了定向之外的其它各项均存在不同程度的认知障碍(P<0.05)见表2。这可能是ET异质性的特点在认知功能上的表现。而PD患者则以思维运作能力损害最为严重，其次为视运动组织能力的下降，再次为知觉能力下降，而定时定向力与ET一样，和对照组无明显统计学差异(P>0.05)见表3。

思维是脑的一个整体功能的反应，目前公认主导思维的解剖结构存在于额叶-边缘系统，因此该系统任何一个环节出现问题均影响思维操作得分，本结果显示ET和PD患者均有不同程度的思维操作的障碍(P=0.002)，而定时定向功能定位于顶叶，尽管早期定向功能保留，但是随着病程的延长，亦可能出现定时定向障碍[2]，因此推测ET和PD的认知功能损伤也是序惯性的，即早期额叶-边缘系统受累，晚期顶叶受损，顶叶受损时痴呆的症状同时出现。

ET和PD患者的认知功能缺陷，被认为依赖于额叶皮质功能完整性[6]，这些发现进一步挑战了ET作为良性和单一症状疾病的传统观点。国外解剖一位老年女性ET患者的尸体发现[7]小脑中有浦肯野氏(Purkinje)细胞，Bergman胶质细胞增生和梭状的节段性损失，另一个突出的变化是大脑和小脑皮质和海马神经元的含有泛素化的核包涵体。上述个案未在大规模的病理解剖中得到证实。

传统观点认为，帕金森病痴呆(Parkinson disease dementia，PDD)多见于疾病进展期，病程10 y以上的PD患者极易出现痴呆，而对近年诊断的PD患者进行随访研究，发现轻度认知损害患者均于5 y内进展为痴呆[8]。而在另在一项平均年龄为68岁，平均ET发病年龄为55.8岁，平均病程为11.7年的ET患者的研究中发现，ET患者且没有初始认知障碍的人群2 y内出现认知障碍比例为25%；而ET伴有轻度认知障碍的患者在2 y期间，痴呆症的年转化率为8.4%[9]。 本研究结果中PD组思维操作得分下降人群比例明显高于ET组(P=0.041)，同为皮质下认知障碍的PD转化为痴呆的几率大于ET，推测通过思维操作评分对判断二者痴呆转化率有一定临床意义，同时也提示ET可能像PD一样为中枢神经变性疾病。

但是上述观点在学术界仍在讨论中，而帕金森病作为中枢神经变性疾病的观点得到广泛共识。

PD-MCI发病与中脑神经元的退化有关，但Melief发现[10]路易体包涵体和细胞丢失等病理过程还会影响其他几个大脑区域，包括丘脑中央外侧和中央区等；神经元的变性可能带来脑组织的萎缩，Owens[11]利用功能磁共振数据定量分析其体积、形状和功能相关性。与对照组相比，PD组双侧尾状核和壳核体积明显减少，尾状核萎缩程度越大，认知功能越差，上述部位神经元变性、萎缩导致的神经-体液调节机制失衡可能是PD的认知障碍病理学基础。

丁苯酞作为缺血性脑卒中的药物，在临床中得到普遍应用，对于其改善认知功能的原理研究较少，主要由通过动物模型实验和体外细胞培养推测。表4示丁苯酞可以改善ET和PD的认知功能((P=0.027，P=0.034))。有学者发现[12]丁苯酞通过减少氧化应激，抑制细胞凋亡和减少tau磷酸化来减轻小鼠β淀粉样蛋白诱导的认知障碍，同时可以明显增加痴呆模型小鼠海马中突触素和突触后蛋白95的表达，从而实现对海马结构突触可塑性的保护作用。亦有学者发现[13]丁苯酞还通过抑制氧化损伤、神经元凋亡和胶质细胞活化、调节淀粉样β蛋白前体，对脑缺血，血管性痴呆及阿尔茨海默病动物模型具有神经保护作用。近期有研究表明口服丁苯酞治疗可逆转app/ps1转基因小鼠的记忆损伤，bdnf/trkb/pi3k/akt可能参与了这一过程[14]，原理可能是丁苯酞通过激活自噬介导的α-突触核蛋白降解来保护PC12细胞免受1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)诱导的神经毒性的影响，这意味着它可能是治疗PD及认知功能障碍的潜在有效药物 。

本研究所使用LOTCA评分用于评定认知功能具有良好的效度、信度以及敏感度，是一种对认知功能系统评估手段，可以在认知功能影响日常生活前筛查出患者的不同程度的认知功能障碍。ET早期的认知功能常常会被忽略，误认为是年龄相关性的智力减退，因此早期发现，早期干预，对患者提高日常生活能力，判断预后是非常必要的。比较ET与PD的认知功能特点可以进一步开阔二者非运动症状的诊断治疗思路，在临床中是有益的探索。

致谢：感谢昆明市疾控中心颜芳副主任医师提供统计学分析支持。