基于专利分析的骨组织工程支架技术趋势

张蕴伟，丁汉升，金春林，张 勘2，牛玉宏

在全球化与知识经济时代，专利已成为竞争利器，专利分析应运而生[1]。专利分析是对专利文献中的专利信息进行收集、筛选、鉴定、整理，并通过深度挖掘与缜密剖析，形成具有总揽全局及预测功能的、有较高价值的竞争情报的过程[2]。专利文献是对现有技术全面、系统、连续的通报，具有易得、完整、准确、时间序列长等特点,因此成为技术预测的有效工具和手段[3]。专利情报分析有助于掌握技术研发的历史起源、当前状况和未来趋势，为技术创新活动进行科学合理的定位，是指导相关部门进行专利战略布局和专利技术研发的有效手段之一，为提升自主创新能力、优化实施效果、增强竞争优势提供重要的方向引导与决策辅助[4]。

骨科是临床医学的重要学科，也是专利密集的学科之一。近年来，骨组织工程支架逐步取代骨移植物，成为临床上治疗骨质缺损的重要材料，在实际应用中取得了良好的效果。

鉴于骨组织工程支架在临床上有较好的应用前景，本文分析骨组织工程支架领域的专利现状、技术趋势和几种材料的应用情况，为未来该领域的发展提出综合性预测。

1 研究对象与方法

1.1 分析对象

本文采用智慧芽数据库作为数据来源。智慧芽数据库为专业专利检索和分析数据库，收录了美国、欧洲、世界知识产权组织、中国、日本、韩国、挪威和全球法律专利数据库，并每周更新数据，资料较为齐全。在智慧芽数据库中检索关于骨组织工程支架相关技术的专利作为分析对象，检索日期截至2018年9月12日。

1.2 分析方法

在数据库中检索标题/摘要/权利要求中包含“bone tissue engineering scaffold”字段，或标题/摘要中包含“bone tissue scaffold material”字段的专利，共检得国内外专利2 718项。通过人工筛查去除不符合本文要求的591项，将剩余的2 127项纳入研究。分析我国专利时在上述检索式的基础上限定地区为“中国”。通过数据统计进行专利发展和技术趋势分析，随后手动标引所有专利涉及的材料，进行各种材料的应用分析。从现状、公开趋势、法律事件等角度对全球和中国骨组织工程支架专利进行总体分析，从技术发展趋势对专利进行技术层面的分析，通过材料分析描述各种材料的应用情况和发展趋势。

2 结果与分析

2.1 骨组织工程支架专利总体分析

2.1.1 全球专利总体现状分析

截至2018年9月12日，共检索到骨组织工程支架全球专利申请2 127项，有效专利797项，有效比例为37.5%。在检索到的2 127项专利申请中，发明申请1 604项，授权发明专利518项，实用新型专利4项，外观设计专利1项。

2.1.1.1 全球专利公开年度趋势分析

将2 127项申请专利按公开年统计，列出排名前5位的国家(美国、中国、英国、法国和韩国)骨组织工程支架全球专利年度公开量(表1)。该领域专利于1998年开始公开，在2009年之前的年公开量基本处于上升趋势，2013年公开量达到最高(118项)，2017年该领域专利公开量有所下降(70项)，说明该领域仍具有一定的研究热度。

表1 骨组织工程支架全球专利年度公开量(/项)

骨组织工程支架领域发明人主要来自美国、中国、英国，近20年累积申请专利数量分别为726项、256项和107项，可见美国在该领域专利申请量优势明显。中国专利申请量占前3位国家申请总量的23.5%，专利公开在2013年达到最高值，为45项；除了2012-2015年外，其余年份的公开量都在20项以下。英国的公开高峰出现在2009年(17项)，早于中国，但最高值数量远低于中国(45项)。

2.1.1.2 全球专利技术来源分析

全球骨组织工程支架申请(专利权)人排名情况见表2。排名前5的申请人中前4位均是美国的公司或高校科研院所，说明美国在该领域研发实力雄厚，具有绝对的竞争优势。Tepha公司的领先地位尤其明显，其申请量约占到美国申请总量的14.3%。

表2 全球骨组织工程支架申请(专利权)人排名

2.1.1.3 法律事件

在797项有效专利中有175项发生了法律事件。其中权利转移155项，占比19.4%；异议6项，占比0.8%；许可10项，占比1.3%；复审4项，占比0.5%；涉及诉讼的专利6项，占比0.8%。可见，该领域权利转移发生率较高，其余法律事件发生率很低，说明骨组织工程支架市场应用性较强，诉讼风险不高。

另外对155项权利转移的专利进行分析，发现IsoTis B.V.公司申请的专利转化数量最高，为4项；其次为MilleniumBiologix公司，转化量为3项；再次为KCI Licensing公司、Metabolix公司和Tepha公司，转化量均为2项。

2.1.2 国内专利总体现状分析

申请人国家为“中国”的专利共257项，有效专利量为100项，均为发明专利，有效比38.9%。中国在该领域的申请始于2001年，专利年公开量大多在20项以下，2013年达到峰值，为45项。在257项专利中有23项发生了法律事件，其中权利转移19项，占比7.4%；许可4项，占比1.6%，没有发生过异议、复审和诉讼。

上海、广东和北京在该领域的专利申请量位于国内前三，分别为34项、27项和23项，占我国总申请量的13.2%、10.5%和8.9%。此外，浙江、山东、重庆等省市的专利申请量也较高。

2.1.3 全球和中国专利权人分布对比

全球和中国专利申请人分布情况见表3。从表3可见高校和公司是该领域专利的主要来源。我国高校在该领域的申请比例显著高于全球水平，而我国公司在该领域的申请比例显著低于全球水平，说明我国在该领域的研发主要依靠高校、研究机构、医疗机构等科研单位，公司的研究实力较薄弱，这可能导致研发和生产的脱节。

表3 全球和中国骨组织工程支架专利申请人分布对比

2.2 骨组织工程支架技术趋势分析

2.2.1 全球骨组织工程支架技术趋势

专利作为技术研发最重要的成果表现形式，其申请趋势可以反映技术的发展历程和生命周期。从表4可以看出，骨组织工程支架领域专利申请始于1989年，但1989-1997年处于技术空白期；1998-2002年，专利申请单位数量和专利数量均在上升，处于技术萌芽期；2000-2002年，上述两项数量发生激增，说明该技术进入了技术成长期；2002-2012年，专利申请单位数和专利数量均处于较高水平，其间专利申请量虽有过下降，但基本上维持在每年120项以上，处于技术成熟期；2012年之后，专利申请单位数和专利数量有波动，虽有下降趋势，但可能是专利从申请到授权存在滞后期导致的。

表4 全球骨组织工程支架技术发展情况

注：数据库最多可显示100个申请(专利权)人

2.2.2 中国骨组织工程支架技术趋势

中国在该领域的申请较晚，2001年起步后发展较缓慢，直到2004年之后出现快速增长，并于2013年达到顶峰(34件)，随后申请量出现下降(表5)。2015年后有又增长趋势，但数量较少，可能是专利从申请到授权存在滞后期所导致。与全球技术发展趋势对比可发现，中国技术成长期跨度较长，没有出现明显的技术成熟期，这可能与我国在该领域起步较晚有关。

2.3 骨组织工程支架材料发展分析

2.3.1 全球骨组织工程支架材料发展趋势

本文将支架材料分为天然有机高分子材料、无机材料、人工合成有机材料、复合材料和天然骨5类。由表6可以发现，无机材料和天然有机高分子材料应用4年后，占比快速趋于稳定，基本维持在20%-30%；人工合成有机材料的比例先下降，于2005年后趋于稳定；复合材料的研究起步晚于上述4种材料，但经历了先上升，2009年以后再趋于稳定的过程。因此，人工合成有机材料的下降可能是由于复合材料的兴起。就目前来看，虽然人工合成有机材料仍然是应用最广泛的，但以后可能会被复合材料反超和替代。

表5 中国骨组织工程支架技术发展情况

2.3.2 几种重要的骨组织工程支架材料分析

选取骨支架应用较为普遍的几种材料，通过专利文献聚类分析方法分析其近年来研究和应用的变化趋势。

在天然有机高分子材料中选取胶原蛋白(collagen)和壳聚糖(chitosan，CS)，在无机材料中选取羟基磷灰石(HA)和磷酸三钙(TCP)，在人工合成有机材料中选取聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)及其共聚物(PLGA)，在复合材料中选取羟基磷灰石与壳聚糖复合、羟基磷灰石与胶原蛋白复合。通过表7可以看出，无机材料的发展起步最早，其次是天然有机高分子材料，复合材料的起步较晚，但后期复合材料(羟基磷灰石与壳聚糖复合、羟基磷灰石与胶原复合)有逐步取代磷酸钙等材料的趋势；胶原蛋白和磷酸钙分别为早期应用最广泛的两种材料，尤其是胶原蛋白材料一直保持着显著的领先趋势；后期磷酸钙的发展有明显下降，PLGA系列的应用趋势较为平稳，但总体研究数量偏低；胶原蛋白的应用高于壳聚糖，磷酸钙的应用高于羟基磷灰石，羟基磷灰石-胶原蛋白复合材料的应用量略多于羟基磷灰石-壳聚糖复合材料。

表6 全球骨组织工程支架材料占比情况

表7 7种骨组织工程支架材料占比趋势变化

3 结论与讨论

专利情报分析有助于掌握技术分布态势，因此本文从专利情报角度分析了目前临床应用广泛的骨组织工程支架的专利现状、技术趋势和材料应用情况，旨在为该领域的发展提出综合性预测，为相关机构制定发展方向提供借鉴。通过分析可得出以下结论：骨支架经历了约20年的发展历程，近年来专利公开量维持在较高水平，表明该领域目前在国内外拥有一定的研究热度；美国在该领域的研究具有绝对优势，尤其是公司研发实力雄厚，单Tepha一个公司就达到了全球申请量的5%；我国的研发主要依靠高校或科研单位，公司的研究实力较薄弱，且专利转化率较低；国际专利有较为明显的技术成熟期，而我国专利的技术成长期跨度较长，未出现明显的成熟期；随着骨支架研究的发展，支架材料从单一化走向多元化，复合材料发展迅猛，有逐步替代应用广泛的人工合成有机材料的趋势。

分析可知，骨支架自应用20年来，一直热度不减，很大程度上是由于其弥补了自体骨移植治疗骨缺损的缺陷和限制，在临床上有较好的前景[5]。因此，针对我国企业研发能力薄弱、转化率低的问题，未来应加大技术研发的投入，提升企业的自主研发能力，强化科研机构、高校与企业之间的合作交流，增进优势互补，使理论研究能更好地在市场上应用。从骨支架研发主力对比来看，我国与美国有较大的差异。吴志强等对上海授权专利的分布特征进行分析时发现，企业集中度低的现象体现了其创新力不足[6]。此外，国内很多企业仅拥有一些技术含量较低的实用新型专利或外观设计专利，医药企业习惯仿制他国药品等因素也导致了企业专利转化率低，这可能与我国企业缺乏研发技术和专利专业管理队伍人才有关[7]。因此，我国未来可以着重培养一些具备核心竞争力的企业，加快骨支架发展进程。我国骨支架技术未出现明显成熟期的情况，可能是由于我国相关研究起步较晚，而且国内缺乏在该领域具备较强优势的企业或科研机构，导致骨支架经历缓慢的成长期之后还未出现明显的成熟期。

骨组织工程学研究最早是由Nakahava于1992年开展的[8]，新型材料双向磷酸钙陶瓷制作的骨支架也率先在美国、日本和欧洲等国家广泛应用[9]。对于复合材料支架取代传统材料的趋势，冷一[10]等认为，天然骨本身就是包括无机基质及混合有机成分的一种复合材料，因此由多种材料组成的复合支架符合未来发展趋势；也有学者认为未来该领域应是向着结构复合化和功能复合化的方向发展[11]。因此,相关企业和科研机构可以顺应该趋势，结合自身的研究优势，深入研究复合材料的应用，丰富骨支架功能，使其能够在临床上更好地应用。