慢性乙型肝炎患者血清脂肪细胞因子水平变化及其临床意义*

闵 峰，黄文琪，吴卫兵，张 丽，范荣华

脂肪细胞因子在肝组织脂肪变性、炎症坏死、纤维化和肝硬化发生方面有着十分重要的作用[1-3]。肝纤维化会逐渐向肝硬化发展，但其过程具有可逆性，早期临床干预效果可能较好[4]。肥胖和胰岛素抵抗（IR）会加快肝纤维化进程，脂肪细胞因子可能发挥了某种作用。丙型肝炎病毒（HCV）感染与IR有着紧密的联系，甚至有认为是HCV感染的危险因素[5]。我国有学者研究发现，脂肪肝合并病毒性肝炎患者血清脂肪细胞因子明显高于病毒性肝炎患者[6]。我国慢性乙型肝炎（CHB）具有较高的发病率，是肝硬化的主要病因[7]。脂肪细胞因子能调节机体糖、脂代谢，抑制炎症反应和肿瘤细胞增殖，在不同程度上延缓了2型糖尿病、冠心病和银屑病等临床常见疾病的发生[8]。本文检测了CHB患者血清脂肪细胞因子水平，并分析了其对肝组织炎症活动度和肝纤维化分期的诊断价值，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2014年11月～2018年4月我院收治的CHB患者154例，男性92例，女性62例；平均年龄为（45.8±10.7）岁。符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[9]的诊断标准，患者在参与本次研究前未进行过抗病毒治疗。排除合并其他肝脏疾病、肾病、肿瘤和冠心病。选择同期来我院体检的健康人154例作对照，男性85例，女性69例；平均年龄为（44.0±12.3）岁。排除酒精性肝病、药物性肝损伤、脂肪性肝炎和病毒性肝炎。两组在年龄、性别和体质指数方面比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会批准通过，所有研究对象签署知情同意书。

1.2 血清学检测 采用ELISA法检测血清内脏脂肪素、瘦素、脂联素和网膜素水平（美国Phoenix Pharmaceuticals公司、美国Diagnosis Systems Laboratories公司、美国Phoenix Pharmaceuticals公司和瑞士Apotech公司）。

1.3 肝活检 常规进行，参照Metavir评分系统[7]对肝组织炎症活动度和肝纤维化分期进行评价。将肝组织炎症活动度评分为G3或G4者，判定为肝组织严重炎症活动，将肝纤维化分期＜S2期视为轻度肝纤维化，将S3期和S4期视为严重肝纤维化或肝硬化。

1.4 统计学方法 应用SPSS 22.0统计学软件分析。计量资料以（±s）表示，采用独立样本的 t检验；计数资料以率表示，采用x2检验。P＜0.05被认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组研究对象血清内脏脂肪素、瘦素、脂联素和网膜素水平比较 CHB患者血清网膜素水平显著高于健康人，差异具有统计学意义（P＜0.05，表1）。

表1 两组血清脂肪细胞因子水平（±s）比较

表1 两组血清脂肪细胞因子水平（±s）比较

与健康人比，①P＜0.05

例数 内脏脂肪素（μg/L） 瘦素（μg/L） 脂联素（mg/L） 网膜素（μg/L）CHB 154 3.2±0.9 9.3±2.6 7.5±2.1 361.0±132.4①健康人 154 3.4±1.0 10.1±2.8 7.9±2.3 300.9±110.5

2.2 不同肝组织炎症活动度患者血清内脏脂肪素、瘦素、脂联素和网膜素水平比较 肝组织严重炎症活动与轻度炎症活动患者血清内脏脂肪素、瘦素、脂联素和网膜素水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表2 不同肝组织炎症活动度患者血清脂肪细胞因子（±s）比较

表2 不同肝组织炎症活动度患者血清脂肪细胞因子（±s）比较

例数 内脏脂肪素（μg/L） 瘦素（μg/L） 脂联素（mg/L） 网膜素（μg/L）肝组织严重炎症 89 3.2±1.0 9.6±2.6 7.3±1.8 355.2±125.3肝组织轻度炎症 65 2.9±0.9 9.4±2.4 7.8±2.0 368.1±138.5 x2值 1.734 0.493 1.597 0.594 P值 0.085 0.620 0.110 0.550

2.3 不同肝组织纤维化分期患者血清内脏脂肪素、瘦素、脂联素和网膜素水平比较 经肝组织病理学检查，发现严重肝组织纤维化患者96例，无或轻度肝组织纤维化患者58例。两组患者血清内脏脂肪素、瘦素和脂联素水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），但严重肝组织纤维化患者血清网膜素水平显著高于无或轻度肝组织纤维化患者，差异具有统计学意义（P＜0.05，表3）。

表3 不同肝组织纤维化分期患者血清脂肪细胞因子水平（±s）比较

表3 不同肝组织纤维化分期患者血清脂肪细胞因子水平（±s）比较

例数 内脏脂肪素（μg/L） 瘦素（μg/L） 脂联素（mg/L） 网膜素（μg/L）严重肝纤维化 96 2.9±0.9 9.6±2.5 7.8±2.2 397.8±150.4无或轻度纤维化 58 3.1±0.9 10.0±2.7 7.0±1.7 316.7±118.5 x2值 1.333 0.915 1.261 3.710 P值 0.880 0.360 0.209 0.000

3 讨论

慢性乙型肝炎是检测血清HBV标记物阳性，病程大于6个月或病程不明确但临床存在慢性肝炎表现的疾病。部分慢性乙型肝炎患者存在肝组织显示，并逐渐进展可发展至肝硬化和肝细胞癌，成为严重影响人民健康的传染病。肝硬化到严重阶段，可出现脾肿大、肝掌、蜘蛛痣和慢性肝病面容等临床表现，诊断较为容易。但到这个阶段，治疗将非常困难，因此早期诊断非常重要[9-11]。无创诊断肝硬化的方法较多，但各有其优缺点[12]。采用血清学检测诊断是广受重视的课题，其成果也非常多，文献多有记载[13]。但有意义的检测仍在研究中，且在不同病因和人种肝病患者结果多有差异，需要扩大验证。

当前，临床对于肝组织纤维化诊断的主要方法仍为组织病理学检查。有时，肝组织可能已经存在早期肝硬化，但其临床症状确不典型，是诊断困难[14]。对于确诊为慢性乙型肝炎的患者需要了解患者肝组织炎症活动度和肝组织纤维化程度，进而采用有效的治疗。肝活检是临床上诊断肝组织炎症活动度和肝组织纤维化程度的“金标准”[15]，但因其为有创检查，患者较难接受，不易反复检查，因而给临床诊断带来一定的困难。当前，国内外已经建立多个非创伤性诊断肝组织炎症活动度和肝组织纤维化程度的综合模型，各指标较容易获得，但结果不稳定[16，17]。本文主要研究了慢性乙型肝炎患者血清脂肪细胞因子水平及其对肝组织炎症活动度和肝组织纤维化分期的诊断价值。

脂肪细胞因子主要是由脂肪细胞产生的生物活性物质，可参与机体其他组织生物学功能，并在其中发挥一定的作用。临床上较为常用的脂肪细胞因子包括内脏脂肪素、瘦素、脂联素和网膜素等[18]，它们与肿瘤坏死因子、白细胞介素-6、血管紧张素原、抵抗素等公共参与了慢性肝病的发病过程。内脏脂肪素是2005年发现的一种新脂肪细胞因子，能够提高胰岛素的敏感性；瘦素为脂肪细胞分泌的由肥胖基因编码的循环激素，能抑制脂肪变性和胰岛素分泌作用，进而有效调节机体能量和体脂分布；脂联素是抑制炎性反应蛋白，其异构体中存在6种糖基化异构体，在维持胰岛素敏感性方面起着极为关键的作用。网膜素是在2003年发现的新脂肪细胞因子，是网膜脂肪组织特异性表达的细胞因子，与内脏脂肪素、瘦素和脂联素等脂肪组织分泌的细胞因子在机体糖代谢和血管内皮功能调节方面共同发挥作用，网膜素具有抗炎作用，其在血管内皮细胞炎症反应过程中的抗炎作用已被证实。此外，网膜素还具有舒张血管作用，可对冠状动脉粥样硬化发病起到保护作用[19，20]。本研究发现，慢性乙型肝炎患者血清内脏脂肪素、瘦素和脂联素水平与健康人比较差异无统计学意义（P＞0.05），而慢性乙型肝炎患者血清网膜素水平显著高于健康人（P＞0.05），提示网膜素对于乙型肝炎的诊断和病情评估可能有临床意义。在非酒精性脂肪性肝病患者，血清网膜素水平升高[21]，有人根据血清网膜素水平对肝细胞气球样变进行预测，显示了血清网膜素水平检测的临床意义。在失代偿期肝硬化患者，血清网膜素水平也显著高于健康人，与本研究结果相一致。

进一步对不同肝组织炎症活动度和不同肝组织纤维化分期患者血清内脏脂肪素、瘦素、脂联素和网膜素水平进行研究发现，肝组织严重炎症活动患者血清内脏脂肪素、瘦素、脂联素和网膜素水平与肝组织轻度炎症患者比较差异无统计学意义（P＞0.05），说明血清脂肪素、瘦素、脂联素和网膜素水平变化与肝细胞受损程度可能无关，其水平不能用于临床上反映慢性乙型肝炎患者肝内组织的炎症情况。之前有研究显示，血清脂肪素、瘦素、脂联素和网膜素等与CHB患者血清ALT、AST和HBV DNA无显著关联，更加说明以上脂肪细胞因子对患者的肝脏炎症无显著相关。肝组织严重纤维化患者血清内脏脂肪素、瘦素和脂联素水平与无或轻度肝纤维化患者比较差异无统计学意义（P＞0.05），而肝组织严重纤维化患者血清网膜素水平显著高于肝组织无或轻度纤维化患者（P＞0.05），提示与其他脂肪细胞因子相比，血清网膜素水平可能更具临床检测意义，作为评估肝组织纤维化程度的标志物具有一定的实际意义。如果进行受试者工作特征曲线下面积研究，可能揭示其检测的诊断意义，有利于病情的评估。总之，慢性乙型肝炎患者血清脂肪细胞因子与肝组织炎症无明显的关系，而肝组织纤维化程度与网膜素水平存在一定的联系，血清网膜素可能参与了促进肝炎向肝硬化的发展过程。网膜素能够通过去乙酰化使p53基因的稳定性得到增强，进而对肝细胞增殖产生抑制作用。据此，我们推测p53基因可能是网膜素促进肝组织纤维化发生的介导机制之一。

本研究也存在一定的局限性，其一，本次研究为横断面研究，仅研究了血清脂肪细胞因子与慢性乙型肝炎肝组织病变的关系，而没有对各个指标进行分层研究，也没有进一步研究其具体的诊断截断点和诊断效能，这将是接下来研究的一个方向；其二，本次研究主要是对慢性乙型肝炎患者进行的研究，因而缺乏多病种的研究，未能对不同病因导致的肝纤维化进行研究，可能对研究结果诊断的准确性产生一定的影响，因而在今后的研究中需不断完善。

综上所述，慢性乙型肝炎患者血清网膜素水平显著高于健康人，且肝组织严重纤维化患者血清网膜素水平显著高于肝组织无或轻度纤维化患者。可见，慢性乙型肝炎患者血清网膜素水平与肝组织纤维化严重程度具有一定的联系，需要进一步研究其诊断的效能。