脂联素与代谢性疾病的关系

张征波(综述)，戴高中(审校)

(无锡市中医医院消化科，江苏 无锡 214000)



脂联素与代谢性疾病的关系

张征波※(综述)，戴高中(审校)

(无锡市中医医院消化科，江苏 无锡 214000)

脂联素是存在于白脂肪组织和棕脂肪组织中的激素，通过结合脂联素受体1,2及T-钙黏蛋白发挥作用。脂联素与肥胖、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、糖尿病以及其他胰岛素抵抗状态呈负相关。脂联素缺乏除了会导致代谢紊乱外，还可引发冠状动脉硬化性心脏病、脂肪肝炎、胰岛素抵抗、NAFLD以及多种癌症。脂联素能调节多项细胞通路，如脂联素在肝脏及肌肉中具有增强腺苷酸活化蛋白激酶及过氧化物酶体增殖物激活受体α通路的作用。该文就脂联素与代谢性疾病的关系予以综述。

非酒精性脂肪肝；脂联素；胰岛素；肥胖

脂联素主要由白脂肪组织产生的一种细胞因子。脂联素不同于其他细胞因子原因在于其与肥胖的负相关性。1999年，大阪大学的研究小组分离出了人类脂肪特异性转录本，apM1基因产物被认为是一种可溶性的基质蛋白，并且被命名为脂联素[1]。作为一种激素，脂联素在机体多个部位通过结合特定的受体，如脂联素受体1(AdipoR1)、脂联素受体2(AdipoR2)及T-钙黏蛋白(T-cadherin)表现出多种生物学效应[2]。脂联素的生理功能至今未被完全揭示，但是脂联素被认为能降低血糖、三酰甘油以及非酯化脂肪酸的水平，并且在代谢综合征的发病过程中扮演重要角色。现就脂联素与代谢性疾病关系的研究予以综述，揭示其在治疗中日益重要的地位。

1 脂联素与受体

2003年，日本的研究小组通过表达克隆化分离出AdipoR1、AdipoR2的互补DNA[3]。以上两种脂联素受体都具有7个穿过细胞膜的区域，但其在构造上又有别于G蛋白偶联受体。AdipoR1基因编码375氨基酸的蛋白，相对分子质量约为42 400；而AdipoR2基因编码编码311氨基酸的蛋白，相对分子质量约为35 400；AdipoR1与球状的脂联素有高亲和力，而与标准长度的脂联素亲和力不高，AdipoR2与两种脂联素亲和力相当[3]。2004年，有学者通过在Ba/F3细胞中逆表达C2C12肌原细胞的互补DNA文库，从中分离出了T-cadherin；紧接着的DNA分析揭示出T-cadherin是一种脂联素结合蛋白，其也是唯一一种缺乏贯穿细胞膜及胞质区域的cadherin分子，它是通过糖基化磷脂酰肌醇锚定点结合于胞膜表面的；T-cadherin与脂联素的六聚体以及高相对分子质量的多聚体而非三聚体形式结合[2]。

对AdipoR1和 AdipoR2进行调控对于促进脂联素生理功能非常重要。AdipoR1在机体内广泛表达且表现出与底物的高度亲和力，而AdipoR2的亲和力只是中等。研究者在链脲霉素诱导的糖尿病大鼠心肌细胞和小鼠骨骼肌细胞中研究了脂联素及其受体的表达情况，通过观察发现，链脲霉素诱导的糖尿病心肌细胞的脂联素受体表达是增加的[4]。尽管心肌AdipoR1表达是增加的，然而心肌的炎症反应也是增加的，但循环中的脂联素水平却是下降的，这一下降与葡萄糖转运蛋白表达下降相关；另外，链脲霉素诱导的糖尿病小鼠骨骼肌细胞中AdipoR1的信使RNA水平增高，而当给予胰岛素后AdipoR1水平又恢复了，但是AdipoR2 基因的表达在上述小鼠中未有变化[4-5]。一些证据表明，T-cadherin能与脂联素的六聚体及高相对分子质量形式而非单体球状及三聚体形式结合；且T-cadherin是广泛表达的，在心脏、主动脉、颈动脉、骨骼及肾动脉中表达量最高[2]。T-cadherin与脂联素的结合，在脂联素对于小鼠心脏不适的保护中至关重要。Denzel等[6]认为，如果T-cadherin表达缺失，那么脂联素在心脏肥大以及心肌缺血/再灌注损伤中的心肌保护作用将大打折扣；临床及实验研究证明了心肌细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferative activated receptor，PPAR)δ和AdipoR的表达是高度协调的。脂联素3种受体(AdipoR1, AdipoR2及T-cadherin)信使RNA水平是相互关联的(r≥0.91)，而上述三者与PPARδ的表达呈正相关(r≥0.75)；肌细胞中的AdipoR1和T-cadherin的表达水平与受试者空腹血清三酰甘油水平呈负相关(P<0.03)[7]。有研究在禁食24 h后猪的肌组织中证实了AdipoR之间的关系，其中T-cadherin表达是下降的，说明其表达能被代谢状态所调节；另外，T-cadherin同样在平滑肌细胞及内脏脂肪组织中表达，但只有肌组织中信使RNA的表达在饥饿状态下是下降的[8]。这些数据表明，T-cadherin能参与脂联素与AdipoR1和AdipoR2的结合，同样也能促发脂联素的信号传递。

2 脂联素与非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)具有胰岛素抵抗的特征，通常与肥胖和2型糖尿病相关。NAFLD进程中包括一系列肝脏损害的过程，从单纯性的NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎到其相关的肝纤维化，低脂联素血症可能是NAFLD的一项危险因素；血清脂联素水平在非酒精性脂肪性肝炎的早期较单纯脂肪肝降低(P<0.001)[9-10]。脂联素在NAFLD中通过减少肝脏胰岛素抵抗来减轻肝脏的炎症及纤维化，因此脂联素具有胰岛素增敏、抗纤维化、抗炎等作用，而这些作用分别在肝细胞、肝星状细胞及库夫细胞中被激活；在肝脏，脂联素的作用是通过激活腺苷酸活化蛋白激酶及PPAR-α通路以及抑制Toll样受体4介导的通路而激活[11]。同样的，脂联素可减少糖异生，减少进入肝脏的非酯化脂肪酸，并增加非酯化脂肪酸的氧化；另外，脂联素在肝脏具有抗纤维化的作用，这一作用主要通过下调乙醛氧化酶、转化生长因子和重组人结缔组织生长因子，并且抑制肿瘤坏死因子α及其他促炎因子，增加抗炎因子(如白细胞介素10)的表达实现的[12]。临床研究显示，脂联素在肥胖及非酒精性脂肪性肝炎患者肝脏中的表达较单纯脂肪肝降低，前者肝脏表现出更严重的炎症和纤维化状态[13]。此外，肝纤维化患者血清脂联素水平增高，并且与肝硬化进程相关[14]。血清脂联素水平在内脏型肥胖及胰岛素抵抗(如非酒精性脂肪性肝炎及2型糖尿病)是下降的。一项研究显示，在健康人血清脂联素水平与肝酶呈负相关，具有单纯肝脂肪变性及非酒精性脂肪性肝炎的患者血清脂联素水平是降低的[14]。研究发现，罗格列酮可以提高2型糖尿病合并蛋白尿患者的脂联素水平，当经过4个月的治疗后，研究者观察到脂联素水平与蛋白尿程度呈负相关；另外，匹格列酮治疗单纯胰岛素抵抗患者3周后，胰岛素敏感性得到改善，与此同时循环中的脂联素总量与高相对分子质量脂联素水平升高，然而血脂未受影响[15]。在脂肪细胞中，脂联素及AdipoR2的表达是增加的。服用二甲双胍治疗16周后与罗格列酮相比，血清脂联素未有明显的升高[15]。不同研究中心开展的多项基因多态性研究显示，有两处脂联素基因单核苷酸多态性(45GT和 276GT)与非酒精性脂肪性肝炎有关，且能预测肝脏疾病的严重程度；另外，PPAR-γ基因的单核苷酸多态性与NAFLD有关，这一相关性可能与脂联素通路有关[16-17]。非酒精性脂肪性肝炎动物模型中，脂联素的缺失导致了肝肿瘤的形成，但是脂联素在人类非酒精性脂肪性肝炎向肝癌的转变进程中的作用未被完全揭示[17]。

3 脂联素与肥胖及2型糖尿病

肥胖与脂联素呈负相关，并且脂联素成为代谢综合征的阴性指标；此外，AdipoR1和AdipoR2在肥胖者下降了30%，当其减肥后又复原了[18]。目前有证据证明，脂联素在2型糖尿病、高血压、多发性硬化及血脂异常中具有重要作用，其最重要的是胰岛素增敏作用；糖尿病脂联素水平较正常低，而高水平的脂联素可减少患2型糖尿病的风险[19-21]。另外，脂联素与血糖及胰岛素水平呈负相关，总的脂联素水平、高相对分子质量脂联素水平及高、低相对分子质量脂联素比值均与胰岛素抵抗稳态模型呈负相关；因此，高、低相对分子质量脂联素比值相较血浆脂联素被认为是一项更好的预测胰岛素抵抗的指标[22]。脂联素对于胰岛素的作用通过基因剔除小鼠被证明，这些小鼠胰岛素水平是正常的，但其降低血糖水平的功能被严重破坏，这些研究明确显示了脂联素在糖耐量中的作用；同样的，那些血清中缺乏脂联素的肥胖小鼠会导致高糖血症及高胰岛素血症，而这些异常通过注射脂联素可以恢复[21,23]。可见，脂联素水平的下降导致胰岛素抵抗即2型糖尿病的易患性。

4 小 结

很多体内外的研究都表明影响脂联素水平的药物具有治疗NAFLD、2型糖尿病等代谢性疾病的功效。而通过调节脂联素受体来调整脂联素活性可能成为一种新型的治疗手段。然而，在脂联素被用于治疗靶点之前诸多问题需要解决。比如，脂联素不同的寡聚体的出现，不同受体对于脂联素低聚糖的不同亲和力等这些都增加了脂联素生理功能及对疾病作用的复杂性。尽管如此，对于脂联素在肥胖、糖尿病的动物研究均清楚地揭示脂联素对于这些疾病是有益的。

[1] Arita Y,Kihara S,Ouchi N,etal.Paradoxical decrease of an adipose-specific protein,adiponectin,in obesity[J].Biochem Biophys Res Commun,1999,257(1):79-83.

[2] Fukuhara Y,Suda T,Kobayashi M,etal.Identification of cellular genes showing differential expression associated with hepatitis B virus infection[J].World J Hepatol,2012,4(4):139-148.

[3] Woo YC,Tso AW,Xu A,etal.Combined use of serum adiponectin and tumor necrosis factor-alpha receptor 2 levels was comparable to 2-hour post-load glucose in diabetes prediction[J].PLoS One,2012,7(5):e36868.

[4] Jungtrakoon P,Plengvidhya N,Tangjittipokin W,etal.Novel adiponectin variants identified in type 2 diabetic patients reveal multimerization and secretion defects[J].PLoS One,2011，6(10):

e26792.

[5] Kadowaki T,Yamauchi T,Kubota N.The physiological and pathophysiological role of adiponectin and adiponectin receptors in the peripheral tissues and CNS[J].FEBS Lett,2008，582(1):74-80.

[6] Denzel MS,Scimia MC,Zumstein PM,etal.T-cadherin is critical for adiponectin-mediated cardioprotection in mice[J].J Clin Invest,2010，120(12):4342-4352.

[7] Ordelheide AM,Heni M,Gommer N,etal.The myocyte expression of adiponectin receptors and PPARdelta is highly coordinated and reflects lipid metabolism of the human donors[J].Exp Diabetes Res,2011,2011:692536.

[8] Liu BH,Wang PH,Wang YC,etal.Fasting regulates the expression of adiponectin receptors in young growing pigs[J].J Anim Sci,2008,86(12):3377-3384.

[9] Shimada M,Kawahara H,Ozaki K,etal.Usefulness of a combined evaluation of the serum adiponectin level, HOMA-IR,and serum type IV collagen 7S level to predict the early stage of nonalcoholic steatohepatitis[J].Am J Gastroenterol,2007,102(9):1931-1938.

[10] Younossi ZM,Jarrar M,Nugent C,etal.A novel diagnostic biomarker panel for obesity-related nonalcoholic steatohepatitis (NASH)[J].Obes Surg,2008,18(11):1430-1437.

[11] Shimano M,Ouchi N,Shibata R,etal.Adiponectin deficiency exacerbates cardiac dysfunction following pressure overload through disruption of an AMPK-dependent angiogenic response[J].J Mol Cell Cardiol,2010,49(2):210-220.

[12] Polyzos SA,Kountouras J,Zavos C,etal.The role of adiponectin in the pathogenesis and treatment of non-alcoholic fatty liver dis-ease[J].Diabetes Obes Metab,2010,12(5):365-383.

[13] Ma H,Gomez V,Lu L,etal.Expression of adiponectin and its receptors in livers of morbidly obese patients with non-alcoholic fatty liver disease[J].J Gastroenterol Hepatol,2009,24(2):233-

237.

[14] Hui JM,Hodge A,Farrell GC,etal.Beyond insulin resistance in NASH:TNF-alpha or adiponectin[J].Hepatology,2004,40(1):46-54.

[15] Hammarstedt A,Sopasakis VR,Gogg S,etal.Improved insulin sensitivity and adipose tissue dysregulation after short-term treatment with pioglitazone in non-diabetic,insulin-resistant subjects[J].Diabetologia,2005,48(1):96-104.

[16] Garg MK,Dutta MK,Mahalle N.Adipokines (adiponectin and plasminogen activator inhhibitor-1) in metabolic syndrome[J].Indian J Endocrinol Metab,2012,16(1):116-123.

[17] Lakota K,Wei J,Carns M,etal.Levels of adiponectin,a marker for PPAR-gamma activity,correlate with skin fibrosis in systemic sclerosis:potential utility as biomarker？[J].Arthritis Res Ther,2012,14(3):R102.

[18] Yamauchi T,Kadowaki T.Adiponectin receptor as a key player in healthy longevity and obesity-related diseases[J].Cell Metab,2013,17(2):185-196.

[19] Haluzik M,Parizkova J,Haluzik MM.Adiponectin and its role in the obesity-induced insulin resistance and related complications[J].Physiol Res,2004,53(2):123-129.

[20] 罗扬拓,朱承睿,武元,等.脂肪细胞因子与胰岛素抵抗在非酒精性脂肪性肝病中的作用[J].医学综述,2011,17(12):1781-1783.

[21] 葛丹,任建功.脂肪细胞因子对2型糖尿病胰岛素抵抗的影响[J].医学综述,2013,19(9):1635-1638.

[22] Matsuzawa Y.Establishment of a concept of visceral fat syndrome and discovery of adiponectin[J].Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci，2010，86(2):131-141.

[23] Trevaskis JL,Gawronska-Kozak B,Sutton GM,etal.Role of adiponectin and inflammation in insulin resistance of Mc3r and Mc4r knockout mice[J].Obesity (Silver Spring)，2007，15(11):2664-2672.

Study on the Relationship between Adiponectin and Metabolic Dysfunction

ZHANGZheng-bo,DAIGao-zhong.

(DepartmentofGastroenterology,WuxiCityHospitalofTraditionalChineseMedicine，Wuxi214000，China)

Adiponectin is a hormone existing in white and brown adipose tissues and acts through binding to its receptors adipoR1,AdipoR2,and T-cadheri.Adiponectin is negatively correlated with obesity,diabetes,nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD) and other insulin-resistant states.Apart from causing metabolic dysfunction,adiponectin deficiency may also contribute to coronary heart disease,steatohepatitis,insulin resistance,NAFLD,and a wide array of cancers.Adiponectin can mediate multiple molecular pathways,such as enhancing AMP-activated protein kinase and peroxisome proliferator activated receptor α pathway in the liver and skeletal muscle.Here is to make a review of the relationship between adiponectin and metabolic dysfunction.

Nonalcoholic fatty liver disease； Adiponectin； Insulin； Obesity

R575.5

A

1006-2084(2015)12-2162-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.018

2014-07-28

2014-11-09 编辑：郑雪