雷珠单抗玻璃体腔按需注射治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿疗效研究*

马为梅，李春花，雷晓琴，周云云，曾 璐

西安市第四医院(西安710004)

视网膜静脉阻塞是视网膜血管性疾病中最常见的类型之一[1]，其中视网膜分支静脉阻塞(Branch retinal vein occlusion，BRVO)占视网膜静脉阻塞的80%[2]。BRVO继发的黄斑水肿(Macular edema，ME)常导致患者严重的视力下降[1]。近年来玻璃体腔注药术被用来治疗BRVO-ME，常用的注射药物有曲安奈德[3]、地塞米松缓释剂、抗血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)等药物。雷珠单抗是抗VEGF药物中的一种，是人源化的重组抗VEGF单克隆抗体片段Fab段，可以结合VEGF-A的所有亚型。既往研究表明给予单次抗VEGF药物玻璃体腔注射可以短暂提高BRVO-ME患者视力[4-5]，而且Campochiaro等[6]研究显示雷珠单抗玻璃体腔重复注射可以提高BRVO-ME患者的最佳矫正视力(Best corrected visual acuity，BCVA)及降低黄斑中心凹视网膜厚度(Central macular thickness，CMT)，虽然既往的研究报道了不同剂量的雷珠单抗玻璃体注射治疗BRVO-ME的疗效，但对BRVO没有分型(缺血型还是非缺血型)，我们研究了缺血型及非缺血型BRVO患者在首次雷珠单抗玻璃体腔注射后再按需治疗(1+RPN)方案的疗效及安全性，现将结果报道如下。

对象和方法

1 研究对象 收集2016年2月至2018年6月在西安市第四医院经眼底荧光素血管造影(FFA)及光学相干断层扫描(OCT)确诊的BRVO-ME患者80例(80眼)。研究获本院伦理委员会批准并取得患者知情同意。根据FFA结果，将BRVO患者分为缺血型及非缺血型两组，FFA显示BRVO患者毛细血管无灌注区>5个视盘面积的为缺血型BRVO，毛细血管无灌注区<5个视盘面积的为非缺血型BRVO[7]，所有患者接受雷珠单抗玻璃体腔按需注射(1+RPN)治疗。所有患者均为首次治疗。80例患者男性36例，女性44例，平均年龄(60.13±7.91)岁。缺血型BRVO患者30例，男16例，女14例，平均年龄(59.42±4.43)岁；非缺血型BRVO患者50例，男20例，女30例，平均年龄(60.24±9.13)岁，两组患者性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。排除标准：白内障、青光眼、糖尿病视网膜病变、玻璃体视网膜病变牵拉所致黄斑水肿、病理性近视等及其他影响视力的疾病以及曾行玻璃体腔注射糖皮质激素、抗VEGF药物治疗、视网膜激光光凝或玻璃体切割手术治疗者。

2 研究方法 所有患眼玻璃体腔注射均在无菌手术室内按内眼手术常规操作进行。第一次注射后每月复诊，根据复诊情况决定是否重复治疗。若视力下降ETDRS视力表≥5个字母或平均CMT增加>50 μm或持续存在视网膜下/间液则予以再次雷珠单抗(0.05 ml)玻璃体腔注射。所有患者在治疗前及治疗后每次随访时均行最佳矫正视力(BCVA)、光学相干断层扫描(OCT)检查。记录两组患者玻璃体腔注射次数，比较两组患者治疗前及治疗后BCVA及CMT的变化。采用ETDRS视力表行BCVA检查；采用日本拓普康公司非接触眼压计进行眼压测量；采用日本拓普康OCT-2000对黄斑区视网膜进行扫描并测量CMT，即中心凹视网膜内界膜至视网膜色素上皮层表面之间的垂直距离。每次随访由同一位医师进行3次测量，取平均值作为该次检查的CMT值。

3 观察指标 ①治疗后6个月BCVA变化情况，治疗后6个月，BCVA提高≥15个字母患者比例，BCVA下降≥15个字母患者比例；②CMT的变化情况，治疗后6个月ME完全缓解、复发的比例；③两组患者玻璃体腔注射次数及与治疗相关的不良反应。

结 果

1 两组患者最佳矫正视力(BCVA LogMAR)比较 见表1。①治疗前80例(80眼)患者视力为(0.85±0.50) logMAR，治疗后6个月，80例(80眼)患者的BCVA为(0.42±0.35) logMAR，在治疗过程中，患者的视力取得了很大的提高，与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)。②治疗前30例缺血型BRVO患者BCVA为(0.99±0.47)logMAR，治疗后6个月为(0.43±0.41)logMAR，与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前50例非缺血型BRVO患者BCVA为(0.81±0.53)logMAR，治疗后6个月为(0.41±0.32)logMAR，与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)。两组间在所有时间点比较差异无统计学意义(P>0.05)。③本研究中有30例(38%)的患者视力提高15个字母及以上，没有视力下降15个字母及以上的患者。治疗后6个月，缺血型BRVO患者中12例(40%)及非缺血型BRVO患者中18例(36%)视力提高15个字母及以上，两组患者间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2 两组患者CMT比较 见表1。①治疗前80例(80眼)患者的CMT为(625.62±172.40)μm，治疗后6个月，CMT为(260.27±101.81)μm，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.01)。②缺血型BRVO治疗前CMT为(632.09±143.72)μm，治疗后6个月下降至(262.17±104.54)μm；非缺血型BRVO治疗前CMT为(621.42±190.10)μm，治疗后6个月下降至(257.43±121.47)μm；与治疗前相比，治疗后各个时间点CMT均有显著性下降，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后各个时间点，两组间CMT比较差异无统计学意义(P>0.05)。③在整个随访期间，80例患者中有64例(80%)ME复发，16例(20%)在一次玻璃体腔注射后ME完全缓解。ME第一次复发及玻璃体腔第一次注药间隔为1.27 月，治疗后1个月，36例(45%)患者ME复发，治疗后2个月20例(25%)患者ME复发，治疗后6个月，20例(25%)患者CMT>250 μm。缺血型BRVO 22例(73%)患者ME完全缓解，非缺血型BRVO 38例(76%)患者ME完全缓解，两组之间ME完全缓解率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 两组注射次数比较 治疗期间，患者的平均注射次数为(2.6±1.4)次，非缺血型BRVO平均注射次数为(2.3±1.2)次，缺血型BRVO患者的平均注射次数为(3.2±1.7)次，两组患者注射次数比较差异无统计学意义(P>0.05)。非缺血型BRVO患者注射一次占32%(16/50)，缺血型BRVO患者只注射一次占0%(0/30)。 非缺血型BRVO患者注射2次占44%(22/50)，缺血型BRVO患者注射2次占47%(14/30)。未观察到眼内炎、视网膜脱离或其他眼科相关并发症的发生。

表1 两组患者各时间点BCVA、CMT比较

讨 论

在这项回顾性研究中，我们观察雷珠单抗玻璃体腔按需(1+PRN)注射治疗缺血型及非缺血型BRVO-ME疗效。1+PRN注射可促进ME的缓解并提高患者的视力。在本研究中，38%的患者视力提高15个字母及以上。OCT检查结果显示患者的CMT明显下降。

视网膜静脉阻塞时血-视网膜屏障受到严重损害，血管内的液体和大分子物质向外渗漏，液体积聚在视网膜神经上皮外丛状层，形成视网膜水肿，当病变累及黄斑区时，黄斑区视网膜内的液体异常堆积，从而引起ME[8]。另外视网膜静脉阻塞会形成毛细血管无灌注区，从而引起前列腺素、VEGF等一些内源性细胞因子的释放，这些内源性细胞因子的浓度水平与视网膜血管的通透性和ME严重程度密切相关[9]。多个临床研究证实抗VEGF治疗可对视网膜血管疾病导致的ME取得了良好的疗效[10]。一项多中心随机对照研究显示，与对照组比较，雷珠单抗玻璃体腔注射可促进CMT的下降及视力的提高。虽然雷珠单抗玻璃体腔注射对ME取得了良好的疗效，但由于疗效不能持久需反复行玻璃体腔注射。

在我们的研究中显示，治疗前患者的平均视力为(0.85±0.50)logMAR，第一次雷珠单抗玻璃体腔注射后患者视力明显提高，在随访时间内患者的视力持续提高，每次随访时患者视力与治疗前比较差异均有统计学意义。治疗后6个月，患者的平均视力为(0.42±0.35)logMAR。Rouvas等[11]曾报道患者的视力由治疗前(0.74±0.28)logMAR提高至治疗后的(0.48±0.30)logMAR，与我们的结果相似。Ahn等[12]曾报道，患者的视力由治疗前(0.61±0.35)logMAR提高至治疗后的(0.35±0.30)logMAR。虽然这两项研究中，患者治疗前的视力均较本研究中治疗前有更低的logMAR值，但治疗后6个月视力均同本研究相似。同其他研究不同的是，本研究中患者没有使用激光治疗。

既往的研究表明，1+PRN注射使用较少的注射次数与规律的注射可取得相似的临床效果，我们的研究正是基于这个理论基础。有2个研究使用与我们的研究相似的注射方案，注射药物为贝伐单抗，6个月内患者平均注射次数分别为2.3次和2.6次，同这些研究相比较，我们的研究中雷珠单抗的平均注射次数为2.6次，患者的视力的提高及CMT的降低程度相似。虽然Rouvas等[11]研究中使用OCT指导的雷珠单抗按需注射治疗方案取得了更好的治疗效果，但患者在9个月随访期内平均注射次数为6次，但在我们的研究中，患者使用更少的注射次数取得相似的治疗效果。

在我们的研究中，我们通过FFA将BRVO患者分为缺血型和非缺血型，随访结束时，两组患者BCVA及CMT的变化相似。虽然缺血型BRVO较非缺血型BRVO注射次数更多，但两组比较差异无统计学意义。此外，非缺血型BRVO与缺血型BEVO相比治疗前视力有更低的logMAR值，曾有研究报道，BRVO治疗后的视力与治疗前的视力有相关性[6]，因此我们可以推测缺血型BRVO在雷珠单抗玻璃体腔1+PRN注射治疗过程中取得了更大益处。

我们的研究也存在几个不足之处：①本研究为一个中心的病例回顾性研究，缺乏对照组。②患者数量少，两组患者之间数量差别大，这可能会降低统计学效率，因此需要多中心大样本研究以验证雷珠单抗玻璃体腔1+PRN注射对缺血型及非缺血型BRVO的治疗作用。③患者在首次就诊时行FFA检查，在随后随诊过程中未再复查FFA以发现疾病的变化。④所有患者开始行抗VEGF治疗时没有考虑患者的病程。⑤虽然1+PRN治疗可能会通过最少的花费获得更好的收益，但有可能会造成患者治疗延误，因此需要对患者严格随访。

总之，雷珠单抗玻璃体腔1+PRN注射对BRVO-ME安全有效，可使用较少的注射次数提高患者的BCVA并降低CMT，同时，对缺血型及非缺血型BRVO可使用相似的注射次数获得相似的眼部解剖结构及视功能改善。虽然有越来越多的证据表明雷珠单抗玻璃体腔1+PRN注射可有效治疗BRVO-ME，但仍需要更多的研究来确定更优的治疗方案。