不同浓度A型肉毒素治疗偏侧面肌痉挛疗效及安全性探讨*

李雪薇，田 晔，马玉翠

西安市第三医院(西安 710018)

偏侧面肌痉挛(Hemifacial spasm，HFS)是常见病，目前HFS明确的致病机制尚不清楚，发病机制尚存在两种假说：“短路”和“点燃”[1]。目前有口服药物、针灸治疗、神经阻滞治疗等多种治疗方法，但治疗效果差，且易复发[2-3]。A型肉毒素(Botulinum toxin type A，BTX-A)的治疗效果相对较好，且不良反应轻微，但BTX-A对面肌痉挛的疗效不持久，需要长期的治疗[4-5]。对需要长期重复肉毒素注射治疗者，为延长肉毒毒素作用时间，提高临床治疗疗效，我们将100例多次肉毒素治疗的HFS患者随机分成低浓度BTX-A治疗和高浓度BTX-A治疗，以探讨BTX-A治疗偏侧面肌痉挛的最佳浓度，现将结果报告如下。

资料与方法

1 一般资料 100例HFS患者来源于我院门诊病例，均为需长期重复肉毒素注射治疗的患者，痉挛程度按Cohen、Albert痉挛强度分级[4]。100例患者随机分为两组，实验组50例，男23例，女27例，平均年龄(56.82±8.57)岁，平均病程(11.72±3.24)年，3级痉挛24例，4级痉挛26例，轻、中度抑郁各2例。对照组50例，男21例，女29例，平均年龄(54.40±7.67)岁，平均病程(10.88±2.98)年，3级痉挛29例，4级痉挛21例，轻、中度抑各1例。两组在年龄、病程、痉挛程度方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，各组间具有可比性。入选标准：①临床诊断为特发性HFS；②年龄18～70周岁；③自愿参与并签署本研究知情同意书。排除标准：①继发性偏侧面肌痉挛：桥脑小脑角肿瘤或手术、面神经炎、面神经损伤等；②其它原因的面部不自主运动：各种原因的面瘫后联合运动、抽动症、面部纤维搐颤及癫痫局限性运动发作；③因认知障碍、精神疾病无法配合完成本研究者；④其他不适于参与本研究者。

2 治疗方法 使用注射用A型肉毒杆菌毒素冻干结晶制品(卫生部兰州生物制品研究所研制，批号20181116)，剂量为100 U/瓶。实验组使用高浓度BTX-A治疗，按照 3.33 U/ml注射；对照组使用低浓度BTX-A治疗，按照2.5 U/ml注射。用1 ml注射器分装，注射时患者选仰卧位，选用徒手定位法注射，确定靶肌肉：眼轮匝肌、皱眉肌，鼻肌、颧大肌、笑肌、颊肌、颏肌等[1]，其中眼轮匝肌注射5个点，其余5点根据患者痉挛部位选取。实验组选10个点注射，总共33.3 U；对照组选10个点注射，总共25 U。每点注射完毕，拔出针头，用消毒干棉签压迫止血。并留观10 min，观察有无全身过敏反应等。

3 观察项目 ①记录治疗前及治疗后3个月、6个月的面肌痉挛程度(Cohen标准分级)[4]。0级：无痉挛；1级：外部刺激引起瞬目增多或面肌轻度颤动；2级：眼睑、面肌自发轻度颤动，无功能障碍；3级：痉挛明显，有轻微功能障碍；4级：严重痉挛和功能障碍。②两组疗效起效时间、痉挛缓解时间、显效率、总有效率。③治疗后对两组进行3～6 个月追踪随访，观察并记录有无伴发口角歪斜、眼睑下垂、流泪、闭眼无力等不良反应。④治疗前及治疗后3、6个月的焦虑自评量表(Self-rating anxiety scale，SAS)指数评分[6]：SAS量表有20 条项目，每条项目的得分为1～4 分，其标准为：1 表示没有或很少时间有；2 示有时有；3 示大部分时间有；4 示绝大部分或全部时间都有。评分结果转换为标准分 (标准分=总分×1.25，取整数部分) 总计80 分。标准分>50：可以认为有抑郁或焦虑症状；50≤标准分<60：轻度抑郁或焦虑；60≤标准分<70：中度抑郁或焦虑；70≥标准分：重度抑郁或焦虑。分值越高代表患者的焦虑程度越严重。

4 疗效评定标准 ①完全缓解：痉挛强度降至 0 级；②明显缓解：痉挛分级下降 1～2 级；③部分缓解：痉挛分级下降1级；④无效：痉挛分级没有任何降低。显效率=(完全缓解+明显缓解)例数/总例数×100%。总有效率=(完全缓解+明显缓解+部分缓解)例数/总例数×100%。

5 统计学方法 实验数据采用SPSS 18.0统计学软件进行处理。计数资料用χ2检验，计量资料用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组疗效比较 治疗后3个月，实验组完全缓解3例，明显缓解例39例，部分缓解5例；对照组完全缓解0例，明显缓解30例，部分缓解7例。治疗后6个月时，实验组明显缓解20例，部分缓解9例；对照组明显缓解0例，部分缓解5例。经χ2检验，3个月、6个月时，实验组疗效均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1、表2。

表1 两组治疗后3个月疗效比较[例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

表2 两组治疗后6个月疗效比较[例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

2 两组起效时间、痉挛缓解时间比较 治疗组起效时间优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组痉挛缓解时间优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组起效时间、痉挛缓解时间比较

注：与对照组比较，*P<0.05

3 两组SAS评定结果比较 治疗3个月时，SAS评分与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗6个月时，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后3个月，与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后6个月，与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组SAS评定结果比较(分)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，△P<0.05

4 两组不良反应比较 两组不良反应持续时间较短，无严重不良反应。其中流泪：实验组2例，持续时间2～3 d；对照组2例，持续时间1周。上睑下垂：实验组0例，持续时间5 d；对照组1例，持续10～12 d。口角歪斜：实验组1例，持续时间2周；对照组2例，持续时间4周。闭眼无力：实验组1例，持续时间7 d；对照组2例，持续时间14～15 d。实验组不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组不良反应比较

讨 论

面肌痉挛属肌张力障碍疾病，临床表现为面部肌肉不自觉发生抽搐、抽搐时间不规则、抽搐面积不规则等，且面部神经支配群表现出不同程度的无痛性、无规律性以及渐进性，常从眼轮匝肌起病，逐渐波及其他面肌[7]，单侧常见，可因疲劳、紧张、焦虑及面部自主活动而加剧。目前该病易反复发作、严重影响患者的生活质量[8-9]。尤以讲话、微笑时明显，严重者甚至可累及同侧颈扩肌，并呈痉挛状态。该病是临床常见而又较为难以治愈的一种慢性疾病，一直是众医家关注的问题。到目前为止，面肌痉挛的治疗方法较多，在保守治疗中，A型肉毒素的治疗效果相对较好，且不良反应轻微，一般不予处理2～4周后自然恢复[10]。BTX-A 是一种嗜神经毒素，主要作用于运动神经末梢神经-肌肉接头处突触前膜的电压门控钙离子通道，抑制神经末梢乙酰胆碱的释放，使神经-肌肉接头传导阻滞、肌肉松弛，而缓解面肌痉挛[11]。但A型肉毒素对面肌痉挛的疗效不持久，当运动神经经末梢旁生新芽，形成新的运动终板支配肌肉，又可出现肌痉挛症状。随着神经末梢的芽生和神经再生，原始的神经肌肉接头开始恢复功能，最后形成新的连接终板，并在该处释放乙酰胆碱，令肌肉重新恢复收缩功能[12]。

既往临床研究表明[13-14]，肉毒素注射治疗偏侧面肌痉挛浓度多为25～50 U/ml，目前对于BTX-A的用药剂量仍存在争议，不同浓度疗效和不良反应差异不同。局部注射大剂量肉毒素治疗面肌痉挛副作用，易出现眼睑闭合无力[15]，考虑与注射肉毒素剂量稍大导致眼轮匝肌松弛有关。局部注射低浓度25 U/ml痉挛容易复发，本研究结合自己临床经验用药，选取高浓度3.33 U/ml治疗本病。本研究结果显示，本研究治疗组治疗后3个月、6个月的痉挛程度，疗效起效时间、痉挛缓解时间、显效率明显高于对照组，且不良反应轻微。说明肉毒素的临床疗效除跟痉挛注射点准确性有关，还与浓度及剂量有关。高浓度高剂量治疗偏侧面肌痉挛疗效显著，患者痉挛肌肉得到控制时间延长，可以延长药物作用时间，延缓痉挛症状复发，且焦虑情绪得到有效改善。由于本研究患者病程较长，平均(11.26±3.21)年，且长期重复肉毒素注射，以往临床实践显示[16]，注射BTX-A治疗面肌痉挛，患者耐药性会随着疗程的增加而逐渐升高。本研究采用高浓度3.33 U/ml(共计33.3U)治疗此类特发性偏侧面肌痉挛，随着患者病程增加，高浓度对临床症状的改善程度明显高于低浓度，故对于病程长，需要反复注射肉毒素的患者，推荐使用高浓度3.33 U/ml，高剂量33.3U治疗，达到延长药物作用时间，延缓痉挛症状复发，提高其生活质量的目的。