犬局限型组织细胞肉瘤的病例报告

王雨佳，戴榕全，李格宾

(1.中国农业大学动物医学院，北京海淀100193；2.中国农业大学动物医院，北京海淀100193)

局限型组织细胞肉瘤是起源于间质型树突状细胞的一种恶性肿瘤，因其临床症状不典型，确诊需要综合影像学检查，细胞学检查，组织病理学检查以及组织细胞肉瘤的特异性免疫标记物来进行免疫组化染色检查。本文所述病例由于左膝关节肿胀来本院就诊，通过影像学检查怀疑左膝关节内存在软组织肿物，细胞学检查提示软组织肉瘤，因此采取了左后肢髋关节下截肢术，术后通过病理检查及免疫组化染色确诊为组织细胞肉瘤。术后使用洛莫司汀进行了化疗，目前患犬恢复良好，生存期已达180 d。本文通过对该病例检查结果进行分析，结合国外相关研究进展，对此类关节肿瘤疾病的诊断及治疗进行分析讨论。

1 病例情况

金毛犬，8岁，雄性未去势，体重39.3 kg，体格评分3.5/5分。主诉：左后肢跛行3 d，跛行评分5/5分。视诊左膝关节肿胀，触诊肿胀处质硬，腘淋巴结触诊无明显增大。饮食大小便均正常。

2 检查

2.1 实验室检验 血常规检查未见明显异常。生化检查可见：葡萄糖6.25 mmol/L(参考范围3.5～6 mmol/L)，总胆固醇7.07 mmol/L(参考范围3～7 mmol/L)，淀粉酶1 768.19 mmol/L(参考范围370～1 500 U/L)，肌酸激酶218 U/L(参考范围0～150 U/L)。

2.2 影像学检查

2.2.1 X线检查 犬的左后肢膝关节正侧位拍摄结果显示，左膝关节胫骨平台头侧局部以及髌骨远端骨质缺失(如图1A箭头所示)，关节腔内软组织密度升高，提示可能存在关节腔内软组织肿胀或关节积液。

2.2.2 B超检查 左膝关节超声可见关节周围软组织内多个低密度团块，中间有强回声线区。股骨远端头侧、胫骨近端及髌骨骨皮质破坏，影像提示左膝关节内疑存在软组织肿物伴侵蚀性骨病变。

对犬进行了腹腔的B超扫查以确认是否出现腹腔器官的转移，结果显示，腹腔内淋巴结未明显增大，肝脏，脾脏，胰腺未见明显异常(见图2)。

2.2.3 CT检查 胸部及左侧膝关节的CT平扫及增强造影显示左膝关节的关节腔内软组织肿物，股骨远端，髁间窝及内外侧髁，胫骨平台及内侧籽骨可见骨侵袭(如图3中箭头所示)伴膝关节周围肌群肿瘤浸润，倾向于膝关节周围软组织来源肿物；左侧腘淋巴结肿大，直径约1.2 cm，右侧未见明显异常。肺部未见明显结节影像，胸部淋巴结未见明显增大。

2.3 细胞学检查 对左膝关节进行了B超引导下的细针抽吸穿刺，检查结果如下：背景中可见大量红细胞，细胞脱落量大，可见圆形细胞成簇或散在分布，细胞大小不等，核仁明显，可见多核细胞，以及少量的有丝分裂像；胞浆蓝染，胞浆部分空泡化，未见病原微生物，提示疑为软组织肉瘤(见图4)。

2.4 组织病理学及免疫组化染色 组织病理学结果可见大量圆形至纺锤型的细胞，胞浆呈嗜酸性，胞核呈圆形至卵圆形，含一个核仁，轻度至中度的细胞大小不等及细胞核大小不等，多个细胞胞浆空泡化，可见少量有丝分裂相，提示膝关节肿物为恶性多形性肿瘤，鉴别诊断包括滑膜细胞肉瘤，骨肉瘤以及其他圆形细胞瘤。为了确定其来源，选择Vimentin(波形蛋白)，Cytokeratin(角蛋白)以及CD18(白细胞整合素)几个标记物进行免疫组化染色。结果显示，大于99%细胞Vimentin染色阳性，大于95%细胞CD18染色阳性，Cytokeratin染色均为阴性，结果提示肿物为组织细胞肉瘤。以上组织病理学及免疫组化均委托德国纳博科临实验室检测。

图1 膝关节X线片

A：膝关节侧位片； B：膝关节正位片

图2 左膝关节髌下区B超

A：Lp=髌韧带；Fh=股骨头；细箭头所示股骨远端头侧皮质破坏，未见明显类似软骨的低回声影像； B：Lp=髌韧带；Ti =胫骨;粗箭头所示为关节周围软组织内的多个低密度团块，中间伴强回声线区

3 治疗及预后

3.1 治疗 与主人进行详细沟通后，由髋关节处进行了左后肢截肢术。术后对膝关节进行了剖检(见图5)。术后第3周开始使用60 mg/m2洛莫司汀进行化疗，每3周1次，6次1个疗程。同时配合口服泼尼松龙，初始计量为60 mg/d，逐渐减量。

3.2 转归 犬术后恢复良好，术后第2天即可自主行走及排尿。至2018年4月，该犬已全部完成6次化疗规程，生存时间已达180 d，一切指标及生活正常，定期复查。

4 讨论

患犬因左后肢跛行来院就诊，左侧膝关节明显肿胀。影像学检查提示患犬胫骨平台及股骨远端多处部位存在骨质的缺损，关节腔内疑存在软组织肿物。细胞学检查、病理学检查及免疫组化提示为

图3 膝关节CT图

A：膝关节自然屈曲CT平扫，矢状面，骨窗； B：膝关节最大屈曲CT平扫，冠状面，骨窗；C：膝关节自然屈曲CT平扫，横切面，骨窗； D：膝关节自然屈曲CT增强，横切面，软组织窗

图4 膝关节内肿物穿刺涂片 (瑞士-姬姆萨染色)

A：细胞脱落量较大，肿瘤细胞呈圆形散在分布,400×； B：细胞明显大小不等，核仁明显，图中央为一个巨大的多核细胞;黑色箭头所指为细胞核内的多个核仁， 1 000×

组织细胞肉瘤。在一项对于35例犬关节肿瘤的回顾性研究中表明，最常见的关节肿瘤即为本文所述的组织细胞肉瘤，其次为滑膜肉瘤及滑膜黏液瘤[1]。组织细胞肉瘤(Histiocytic sarcoma，HS)是起源于组织细胞的恶性肿瘤，而组织细胞包括单核/巨噬细胞系统和树突细胞系统，树突状细胞系统又分为上皮树突状细胞，以及存在于多种器官中的间质型树突状细胞[2]。不同的组织细胞相关疾病细胞起源不同，其中HS起源于间质型树突状细胞[3]。根据生物学行为，HS又分为局限型，弥散型以及嗜血细胞型。局限型组织细胞肉瘤(Localized Histiocytic sarcoma，LHS)发生于单个组织或器官(可能具有单一或多个病灶)；而弥散型组织细胞肉瘤(Disseminate Histiocytic sarcoma，DHS)可以看作为局限型的恶化，可在单个器官中出现多个病变，并且迅速传播以涉及多个器官；嗜血细胞型组织细胞肉瘤主要出现于脾或骨髓，预后不良。所以对于诊断和区分以上3种类型的HS对后续治疗和预后有非常重要的提示意义。但无论哪种来源的HS都具有转移率高，侵袭性强的特点。

由于间质型树突状细胞分布广，所以HS几乎可以发生于任何组织中。目前已有报道的发病部位包括脾，肺，皮肤，脑(脑膜)，淋巴结，骨髓和关节。关节周围组织细胞肉瘤起源于关节内或关节周围，是犬最常见的关节肿瘤。高发品种包括罗威纳犬，平毛巡回猎犬，金毛巡回猎犬，拉布拉多犬以及伯恩山犬。常发部位包括膝关节和肘关节，也可见于髋关节和跗关节。关节型HS到后期严重时会出现骨侵袭，并且易出现转移，转移后的中位生存期约为5～8个月。本病例中的患犬为高发品种，影像学检查和组织病理学检查都提示肿物来源于关节内软组织，但并未在身体的其他部位发现肿块或淋巴结的增大，故本病例属于LHS。影像学检查对于关节HS的临床分期和预后评估是非常重要且必要的，因为关节内的肿瘤临床症状不典型，可能会出现厌食，体重减轻和嗜睡以及轻微的非再生性贫血，据报道LHS引起的高钙血症仅见于3%的病例[4]。然而最具指向性的跛行症状也很难通过体格检查与骨关节炎、十字韧带疾病相区分，因此X线检查进行初步排查，CT检查进行细节详查和远端转移排查也是非常必要的，因为早期发现和治疗LHS有潜在的治愈性，而弥散型HS的预后较差，所以后续的治疗方案及预后也会有所不同。

LHS的组织病理学结果不特异，鉴别诊断包括滑膜细胞肉瘤，淋巴瘤，浆细胞瘤，肥大细胞瘤和无色素型黑色素瘤[4]。免疫组化是诊断该病的金标准，由于HS来源于间质型树突状细胞，所以CD1、CD11c(表示源自树突谱系的细胞)，CD18、CD45(泛白细胞标记)和MHC II(抗原呈递细胞的标记)这5种标记物染色均为阳性[2]。但对于福尔马林固定的组织样本来说，CD11c染色是无效的。而CD18的β2亚基在福尔马林固定的样本中是可以被染色的，所以目前将CD18作为HS的特异性标记物。在缺乏全面免疫组化分析的情况下，报道显示多达70%的病例可能被错误地归类为HS，其中约14%可能是更易于治疗的疾病(例如淋巴瘤和浆细胞瘤)[2]。因此对于怀疑组织细胞肉瘤的病例，病理检查只能提供部分诊断，最终确诊一定要配合免疫组化，以避免误诊。

目前对于LHS的治疗手段包括使用洛莫司汀(Lomustine，CCNU)化疗，手术切除肿物以及辅助放疗。CCNU已被证实对HS有效，46%～55%的犬对CCNU有反应[5]。对于关节周围组织细胞肉瘤，只能选择截肢术以保证肿物的切除范围，减小转移率，并且消除患肢疼痛，提高生活质量。放疗对该病的效果目前不明确。关节周围HS属于一种进展比较缓慢的LHS，其中位生存时间 391 d(范围为48～980 d)明显长于非关节型HS的128 d(范围为14～470 d)[6]。若发展为弥散型组织细胞肉瘤，则通常预后不良，是否接受手术及化疗对于犬的预后也有着极大的影响，有研究表明，未治疗或仅对症治疗的所有类型的HS患犬，其中位生存时间为12 d(范围2～254 d)，采用化疗加手术治疗的犬的中位生存时间则为85 d(范围4～360 d)[3]。截至投稿时，本病例中患犬生存期已达到180 d，且生活质量良好。因此对于关节型HS应尽早诊断并且及时开始治疗，截肢后推荐使用CCNU化疗能明显延长患犬的生存期。

LHS的诊断和治疗对于临床兽医来说是一项很大的挑战，由于该病引起的临床症状不典型，即使病理学也可能会与其他圆形肿瘤混淆，确诊的唯一金标准是免疫组化染色。影像学检查对于转移的排查、3种类型HS的区分及辅助诊断非常有必要。尽早诊断并开始治疗关节HS，通过截肢去除原发病灶患肢疼痛消失，患犬生活质量得到提高，再配合术后化疗，患犬的生存期也会明显延长。本文希望通过对该病例的分析加深临床医师对LHS的理解，并且对于跛行病例要把关节肿瘤列入鉴别诊断的列表中，在诊疗过程中避免误诊和漏诊。