Q705K多态性与癌症发病风险相关性的Meta分析

陈小燕 ，潘月华，赵睿颖2，杨向荣，林晓杰

(1 临沂市妇女儿童医院，山东 临沂 276000；2 济宁医学院，山东 济宁 272067)

核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族3(NLRP3)是NOD样受体(NLRs)家族的一员。人体的巨噬细胞、上皮细胞和树突细胞等都表达NLRP3基因编码的NLRP3蛋白[1]。目前，研究发现NLRP3基因的单核苷酸多态性大约有60多种位点，这些单核苷酸多态性改变都与炎症小体的激活密切相关。但对于NLRP3基因的多态性与癌症的发病是否相关，目前没有得出一致的结论。Q705K基因是目前NLRP3基因多态性研究较多的一个位点，本文利用meta分析对其与癌症发病风险之间的相关性进行了研究。

1 材料与方法

1.1文献检索策略 对Pubmed、WOS、EMBase、ESD和WOL等数据库和网络资源进行检索，检索日期截至2017年6月30日，检索词分为两组：第一组为“tumor”或“cancer”或“carcinogenesis”或“carcinoma”；第二组为 “rs 35829419”或“Q705K”。两组之间用“and”连接，组内用“or”连接。为保证能全面检索研究的文献，如果有需要进一步查找，将根据检索所获得文献的参考文献再进行检索。由两位人员分别进行独立的检索。

1.2文献的纳入标准 ①研究对象为人类，研究内容为Q705K基因多态性与癌症易感性的关联性研究，研究类型为病例对照研究；②癌症的诊断应有明确的标准；③文章中必须包含基因型分布频率；④文献报道语言为英文；⑤当同一文献中进行了分组研究，根据分组研究的对象是否为同一内容，来决定是否全部纳入。

1.3文献信息收集与质量评价 收集每项研究的下列不同信息：文章标题、第一位作者、发表的时间、研究对象的种族、病例组与对照组的基因型分布、基因检测法、癌症类型、病例组和对照组的数量、对照人群的来源、基因分型所用的的标本类型、哈迪-温伯格平衡检验(HWE)等信息。如果两位人员采集的信息不一致，则重新核对信息来源。文献质量的评价见参考文献[2]。

1.4统计分析 数据统计采用Review Manager5.0软件，绘制漏斗图判断是否存在发表偏倚。敏感性分析采用逐项去除法。应用I2判断研究的异质性，如果I2<50%，则采用固定效应模式，反之则采用随机效应模式。统计OR 值和95%CI以及Z值。

2 结果

2.1文献检索结果 最初检索出文献45篇，经过阅读文献标题和摘要去除36篇，全文阅读后去除了3篇基因型数据不全的文献，最终纳入6篇文献，包含7个病例对照研究，基本信息见表1。其中癌症患者1 222例，对照人员2 460例。

2.2Q705K基因多态性与癌症易感性的Meta分析

2.2.1异质性检验 结果显示：等位基因模型(C vs A)下存在明显的异质性(P<0.05，I2=87%)，该基因模型采用随机效应模型进行Meta分析；其它模型不存在异质性，均采用固定效应模型进行分析。结果见表2、封三图1。

2.2.2发表偏倚评估 结果显示，漏斗图形状在所有比较模型中没有明显的不对称，以等位基因模型(CC vs CA)为例，见封三图2。

表1 纳入文献的基本信息

备注：HC：医院同期住院患者；CC：社区健康人群；PC：胰腺癌；CRC：结直肠癌；CML：慢性粒细胞白血病；MPM：恶性间皮瘤；MM：多发性骨髓瘤

表2 Q705K多态性与癌症易感性关联的总效应分析

2.2.3敏感性检验 在Review Manager5.0软件中采用逐项去除的方法进行敏感性检验，去除任何一项研究后的效应量与未去除该项研究之前的合并效应量进行比较，都没有显著差异，说明纳入meta分析的文献敏感性低，此次meta分析的结果稳健可信。

3 讨论

有研究显示，炎症与肿瘤的发生有密切关系，约25%的恶性肿瘤与慢性炎症有关性[9-10]。在这一过程中，炎症小体参与了多个环节，其活化状态与机体的损伤程度和疾病的转归有关。在炎症小体中，NLRP3分子是NLRP3炎症小体活化的限速步骤，决定了其形成速度和活化程度[11-12]。炎症小体的重要蛋白NLRP3蛋白由NLRP3 基因进行编码表达。NLRP3基因的突变可能引起相应蛋白质的结构或功能异常，可能导致炎症减弱或增强。Q705K基因的突变使NLRP3蛋白在表达过程中第705位的氨基酸由谷氨酰氨(Q)变为赖氨酸(K)。变异后的NLRP3 蛋白更容易被激活，从而使炎症程度和持续时间增强，导致Q705K基因发生突变的人群中某些疾病的患病率增高。有研究显示，Q705K基因多态性是一种疾病易患因素，与多种疾病有关，包括心肌梗塞、结肠直肠癌等[13]。NLRP3基因多态性会导致NLRP3炎症小体异常激活，使IL-1β的分泌增加，而研究证明IL-1β与肿瘤的发生和进展是有关的[14]。提示，NLRP3单核苷酸多态性可能参与了某些癌症的发生或进展。但对于NLRP3单核苷酸多态性与癌症的易感性的关系，目前此研究还比较少，现有的研究数据中也存在争论。根据已有的研究结果，笔者对NLRP3蛋白单核苷酸多态性与癌症易感性的关联进行了Meta分析，结果显示：Q705K基因多态性与癌症的易感性无关。但是Verma等[8]发现，带有A等位基因的个体与没有A等位基因的个体相比，其结节性恶性黑色素瘤的发生率高于浅表扩散性恶性黑色素瘤发生[13]。

目前，有关NLRP3的基因单核苷酸多态性与癌症易感性的研究比较少，而且研究对象多为动物模型，在进行的研究中，只包括中国、意大利、波兰、瑞典等国家，而由于地域、种族与遗传因素不同，其疾病与基因的相关性也可能完全不同。因此，今后需要在这一领域进行更全面的研究，以获得更客观、可靠的结论。