钙剂联合活性维生素D对使用不同剂量糖皮质激素肾脏病患者骨密度的影响

（中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院 肾科，重庆 400038）

糖皮质激素性骨质疏松（glucocorticoid-induced osteoporosis,GIOP）是指在使用糖皮质激素（Glucocorticoid,GC）过程中引起的骨量丢失，以骨量降低、骨强度下降为特征的一种疾病[1-2]，是继发性骨质疏松症的首要原因[2-3]。美国风湿病学会在2017年的新版GIOP防治指南[4]中指出，所有接受泼尼松治疗剂量≥2.5 mg/d且疗程≥3个月的成人患者，均应预防骨质疏松治疗，并提出钙剂和维生素D作为GIOP的基本用药。本研究旨在分析不同剂量激素下钙剂联合活性维生素D对防治GIOP的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2013年6月—2017年6月在中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院肾科就诊的78例肾小球疾病患者作为研究对象。按激素使用剂量分为低剂量激素组（A组）和足量激素组（B组），每组根据不同的补钙方案进一步分为两组（A组分为A1组和A2组，B组分为B1组和B2组）。其中，男性22例，女性56例；平均年龄（39.35±10.99）岁；临床诊断原发性肾病综合征7例，经肾活检病理诊断膜性肾病6例，狼疮性肾炎22例，紫癜性肾炎8例，新月体肾炎1例，系膜增生性肾炎6例，局灶节段肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis,FSGS）3 例，免疫球蛋白 A（Immunoglobulin A,IgA）-FSGS 15 例，IgA肾病10例。所有患者在GC治疗基础上，17例加用他克莫司，3例加用环孢素，7例加用吗替麦考酚酯，1例加用硫唑嘌呤，3例加用来氟米特，15例加用雷公藤治疗。纳入标准：①年龄18～70岁；②原发性和继发性肾小球疾病；③肾活检病理表现为活动性肾病，如炎症细胞浸润、免疫复合物沉积、细胞增殖及新月体形成或临床诊断肾病综合征等需要激素治疗，醋酸泼尼松0.5～1.0 mg/（kg·d）；④否认既往骨折史或骨折家族史。排除标准：①近6个月内使用钙剂、雌激素、双膦酸盐及降钙素等对骨代谢有影响的药物；②影响骨代谢的内分泌疾病（甲状旁腺疾病、性腺疾病、肾上腺疾病及甲状腺疾病等）；③多发性骨髓瘤等恶性疾病；④各种活动性感染，包括活动性肝炎（乙型病毒性肝炎/丙型病毒性肝炎）、人类免疫缺陷病毒感染等；⑤妊娠；⑥患有严重心脏、肝脏、肺部及造血系统疾病和其他脏器严重疾病。所有患者治疗前知情并签署同意书。

1.2 方法

根据病变轻重程度，A组患者予半剂量GC[泼尼松0.5 mg/（kg·d）]起始口服。其中，A1组患者予醋酸钙胶囊（600 mg，含钙 152 mg）1粒，1次 /d；A2组患者予醋酸钙胶囊1粒，骨化三醇胶丸1粒（0.25μg），各1次/d（相当于每日补充钙152 mg，骨化三醇0.25μg）。B组患者予足量GC[泼尼松1 mg/（kg·d）]起始口服。其中，B1组患者补充钙剂与骨化三醇方案同A2组；B2组患者予醋酸钙胶囊1粒，骨化三醇胶丸1粒，各2次/d（相当于每日补充钙304 mg，骨化三醇0.5μg）。所有患者予血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素II受体1拮抗剂单倍剂量起始，逐渐增大至可耐受剂量；血压＞135/85 mmHg时予以钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂等降压治疗。

1.3 观察指标

骨密度使用北京豪洛捷医疗科技有限公司HOLOGIC骨密度仪，采用双能X射线吸收检测法测量腰椎L1～L4的骨密度。参照世界卫生组织推荐诊断标准[5]，T值≥-1.0 SD为骨密度正常；T值＞-2.5～＜1.0 SD为骨量减少；T值≤-2.5 SD为骨质疏松，同时伴有一处或多处骨折时为严重骨质疏松。T值=（实测值-同种族同性别正常青年人峰值骨密度）/同种族同性别正常青年人峰值骨密度的标准差，SD代表标准差。疼痛评分采用视觉模拟评分（visual analogue scale,VAS）[6]评价患者腰背部疼痛程度，分值区间为1～10，评分越高提示疼痛程度越严重。

1.4 疗效评价

安全性评价：①治疗过程中考虑与药物相关的不适症状；②血常规、尿常规、肝肾功及血脂；③生命体征变化。

1.5 统计学方法

数据分析采SPSS 17.0统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验或配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验或Fisher确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

A1组与A2组、B1组与B2组患者的年龄、性别及绝经状态等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1、2。

2.2 骨量流失情况

A1组与A2组患者治疗第6和12个月后骨密度正常例数、骨量减少例数比较，差异有统计学意义（P＜0.05），A2组患者治疗第6和12个月后骨密度正常例数多于A1组，而骨量减少例数少于A1组患者（P＜0.05）。A1组与A2组患者治疗第6和12个月后骨质疏松例数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；B1组与B2组患者治疗第12个月后骨量减少例数、骨质疏松例数比较，差异有统计学意义（P＜0.05），B2组患者无病例发展为骨质疏松（P＜0.05）。见表3、4。

表1 A1组与 A2组患者一般资料比较（n =16）

表2 B1组与 B2组患者一般资料比较

表3 A组患者骨量变化 [n =16，例（%）]

表4 B组患者骨量变化 例（%）

2.3 腰椎 L1～L4 骨密度变化

A1组与A2组患者治疗第6个月时骨密度T值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；而治疗第12个月时骨密度T值比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。A1组患者治疗第12个月时骨密度T值低于第6个月（P＜0.05），A2组患者治疗第12个月时骨密度T值与6 月相似（P＞0.05）。见表5。

B1组与B2组患者治疗第12个月时骨密度T值比较，差异有统计学意义（P＜0.05），而治疗第6个月时骨密度T值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。B1组患者治疗第12个月时骨密度T值较第6个月下降（P＜0.05），而B2组治疗第12个月时骨密度T值较第6个月上升（P＜0.05）。B1组与B2组治疗第6个月时骨密度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。B2组患者治疗第12个月时骨密度T值高于B1组（P＜0.05）。见表6。

表5 A组患者腰椎骨密度 T 值变化（n =16，±s）

表5 A组患者腰椎骨密度 T 值变化（n =16，±s）

骨密度T值第6个月 第12个月 t值 P值A1组-0.94±1.04 -1.89±0.46 3.827 0.002 A2组0.34±0.57 0.43±0.44 1.357 0.195 t值 -1.994 -9.171 - -P值 0.055 0.000 - -组别

表6 B组患者腰椎骨密度 T 值变化（±s）

表6 B组患者腰椎骨密度 T 值变化（±s）

骨密度T值第6个月 第12个月 t值 P值B1组25 -1.69±0.35 -2.22±0.50 5.710 0.000 B2组21 -1.85±0.33 -1.66±0.30 -8.011 0.000 t值 1.581 -4.451 - -P值 0.121 0.000 - -组别 n

2.4 腰背部 VAS 比较

A1组与A2组患者治疗第12个月时VAS比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05）；而治疗第6个月时VAS比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。A1组患者治疗第12个月时VAS高于治疗第6个月（P＜0.05），而A2组患者治疗第12个月时VAS与第6个月相近（P＞0.05）。A2组患者治疗第 6和12个月时 VAS较 A1组低（P＜0.05）。B1组与 B2组患者治疗第12个月时VAS比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；而治疗第6个月时VAS比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。B1组患者治疗第12个月时VAS较治疗第6个月升高（P＜0.05），而B2组治疗第12个月时VAS较治疗第6个月时降低（P＜0.05）。B2组患者治疗第6个月时VAS较B1组升高，而治疗第12个月时VAS较B1组降低（P＜0.05）。见表7、8。

表7 A组治疗前后 VAS 变化（n =16，分，±s）

表7 A组治疗前后 VAS 变化（n =16，分，±s）

组别 第6个月 第12个月 t值 P值A1组1.25±0.45 2.44±0.51 -7.251 0.000 A2组1.12±0.34 1.06±0.25 0.565 0.580 t值 0.889 9.648 - -P值 0.381 0.000 - -

表8 B组治疗前后 VAS 变化（分，±s）

表8 B组治疗前后 VAS 变化（分，±s）

组别 n 第6个月 第12个月 t值 P值B1组25 2.32±0.56 3.04±0.73 -4.548 0.000 B2组21 2.57±0.60 1.95±0.50 5.701 0.000 t值 -1.475 5.759 - -P值 0.147 0.000 - -

2.5 安全性评价

1例患者在治疗过程中出现股骨头坏死，停用泼尼松，单用免疫抑制剂治疗。所有患者无血常规、肝肾功能及血脂异常等严重不良反应发生，未出现其余不适临床症状。

3 讨论

GIOP发病机制复杂，至今尚未完全阐明。GC抑制成骨细胞的生长、分化、成熟及促进成骨细胞凋亡。此外，破骨细胞也是激素作用靶点，激素可延长破骨细胞的寿命。GC可通过对细胞外基质的影响间接引起骨损伤。GC通过抑制骨钙素和1型胶原转录而抑制骨矿化，这两种物质是细胞外基质的重要部分[2,7]。

在临床，补充钙剂和维生素D对GIOP的防治至关重要[7]。因不同剂量激素对骨密度的影响不同，最佳的补钙方案并不统一。CHEN等[8]研究显示，骨化三醇联合钙剂比单用钙剂能改善肾病综合征患者腰椎骨密度 [两组骨密度（0.82±0.19）g/cm2VS（0.62±0.23）g/cm2]。新近研究发现，肾病综合征患儿在使用大剂量GC[60 mg/（m2·d）]期间接受使用维生素D及钙剂治疗，骨密度在干预组下降较对照组减少[9]。回顾性研究表明，每日0.5μg阿法骨化醇可以防止肾病综合征激素治疗过程中骨密度下降，降低骨转换和激素诱发的骨痛[10]。本研究分别观察钙剂联合骨化三醇在应用不同剂量GC情况下对骨密度的影响，结果显示对于使用半量激素患者，钙剂联合骨化三醇可有效防治骨质流失，使骨密度维持在正常范围；对于使用足量激素患者，单倍剂量钙剂联合骨化三醇的方案使骨密度进一步降低，双倍剂量钙剂联合骨化三醇的方案使骨密度较前改善，但仍处于骨量减少的范围。本研究中，观察对象以在重庆生活人群为主，双倍剂量的钙剂和维生素D仍不能防治足量激素治疗过程中的骨量丢失，考虑到可能与该地区接受日照时间少有关，除此之外，运动、饮食及吸烟等多个因素影响骨密度，因而至今尚无统一的方案用以防治GIOP。

本研究存在一些局限和不足：①主要观察指标是骨密度，可能不足以全面评估骨折风险，在以后的临床工作中建议使用骨折风险因子评估工具更加精确地评估患者10年骨折风险，优化首次治疗方案；②很难实现对肾小球疾病的不同亚型进行分层分析；③使用激素的同时，部分患者接受其他免疫抑制剂的治疗，无法评估不同药物对骨密度的影响；④样本量相对较小，影响结果的可信度；⑤目前的研究包括男性、绝经前及绝经后妇女。

综上所述，对于接受中小剂量GC治疗的肾脏病患者，每日补充活性维生素D 0.25μg和醋酸钙胶囊600 mg可有效防治骨质丢失；而激素使用剂量较大患者，每日活性维生素D 0.5μg和醋酸钙胶囊1 200 mg的治疗仍显不足。或许可联合双膦酸盐等其他药物有效防治骨质丢失，有待更长时间、大样本及前瞻性研究进一步探讨。