单核苷酸多态性与非创伤性股骨头坏死的相关研究

刘娜?郑胡镛

【摘要】股骨头坏死是骨科常见的致死性疾病，随着糖皮质激素（激素）在临床的应用越来越广泛，激素相关性股骨头坏死已经成为致残及影响患者生活质量的重要因素。但是目前非创伤性股骨头坏死的病因并不清楚，除了外在理化因素外，遗传易感性被认为是导致发病差异的重要原因，该文对单核苷酸多态性与非创伤性股骨头坏死的相关研究进行综述，以供临床同道参考。

【关键词】单核苷酸多态性;糖皮质激素;股骨头坏死

股骨头坏死是骨科常见的致残性疾病。我国对成人股骨头坏死的定义是股骨头静脉淤滞、动脉血供受损或中断使骨细胞及骨髓成分部分死亡及发生随后的修复，继而引起骨组织坏死，导致股骨头结构改变及塌陷，引起髋关节疼痛及功能障碍的疾病[1]。股骨头坏死又分为创伤性和非创伤性2种，前者主要包括外伤等引起的股骨头颈骨折、髋关节脱位、髋臼骨折等，后者则主要见于长期或大量使用糖皮质激素（激素）、大量饮酒、疾病或者特发性股骨头坏死者。股骨头坏死的病因及发病机制并不明确，一般认为激素应用、饮酒、吸烟、高脂血症等是非创伤性股骨头坏死的高危因素。但上述因素均不是股骨头坏死的单一致病因素，同样条件下发病情况可有不同，表明个体因素可能在股骨头坏死的发生中起重要作用，近年多项研究表明单核苷酸多态性（SNP）可能是导致股骨头坏死发病情况不同的因素之一，现将相关内容综述如下。

一、激素及酒精代谢相关基因

1. ATP结合盒亚家族B1（ABCB1）

ABCB1是ABC家族最早被发现的成员，其基因位于人类7号染色体长臂，全长超过100 kb，有32个外显子，其编码的P-糖蛋白（P-gp）是一种细胞膜上的转运泵，参与多种药物的转运[2]。已经发现的ABCB1基因上的SNP位点超过40个，其中位于26号外显子的3435C > T位点是目前股骨头坏死的研究热点，其他位点也有报道，但不同研究结论却不尽相同，甚至截然相反。一项关于中国成年男性的研究显示，ABCB1基因SNP位点rs13233308的T/C突变会增加酒精相关性股骨头坏死的风险[3]。这与2015年Zhang等的研究结果相反：ABCB1基因SNP位点3435C > T的TT突变会降低非创伤性股骨头坏死的发生率。两者研究结论的差异可能源于研究的疾病的分类不完全相同，且研究的是不同的SNP 位点。但是对相同SNP位点的研究结果同样可以出现差异，这可能是SNP位点在不同种族人群中的分布差异导致。近年研究显示，ABCB1基因SNPS位点3435C > T的T突变携带者可能较野生型C携带者发生股骨头坏死的几率下降[4]。

2. 细胞色素P450（CYP450）酶系

CYP450是肝脏重要的酶系之一，属于单胺氧化酶，在体内催化包括甾体、胆固醇及其他脂类合成及药物代谢的多个生理过程。其亚家族超过12个，至今已经发现众多SNP位点，其中某些位点的多态性被认为与股骨头坏死有关。CYP3A是CYP450重要的亚家族，其编码基因位于人类7号染色体上，参与甾体类激素的代谢，其活性水平的降低会导致体内激素水平的升高，而既往研究证实CYP3A活性增加可降低家兔模型股骨头坏死的发生率，其作用机制可能是通过增加细胞凋亡实现的[5]。2016年一项关于中国成年人的研究檢测了CYP3A4上的5个SNP位点，结果显示rs2242480位点的T/C突变增加了股骨头坏死的风险。在校正年龄和性别的影响后，rs12333983和rs3735451的TG型是股骨头坏死的危险因素，而rs2242480和rs4646437的CG型是股骨头坏死保护因素[6]。传统医学研究显示，平和质和痰湿质都是股骨头坏死的高危因素，而周明旺等（2014年）研究显示，平和质酒精性股骨头坏死的患者与正常对照相比CYP4501A基因多态性位点有差异，T/G置换可能是股骨头坏死的高危因素。另一项关于CYP2C8基因多态性的研究显示，CYP2C8 基因 rs17110453 位点A/C 突变与痰湿质股骨头坏死的发病无关[7]。

二.凝血调节系统相关基因

1. 纤溶酶原激活物抑制物 1（PAI1）

PAI1是丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员，位于人类7号染色体上，含9个外显子，该基因的缺陷是PAI1缺失的原因，高浓度的基因产物与血栓形成有关，而血栓形成是股骨头坏死的直接原因之一。因此，对PAI1基因SNP位点的研究也成为股骨头坏死相关研究的热点，其中PAI1启动子区的4G/5G多态性是目前研究的焦点，有报道该多态性可以影响PAI1的表达，4G/4G基因携带者血浆PAI1水平高于5G/5G者[8]。PAI1位点rs6092 和rs7242则显示与股骨头坏死无关[9]。

2. 血管内皮生长因子（VEGF）

VEGF家族共包括6个成员，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子（PGF），具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。通常所说的VEGF就是指VEGF-A，其编码基因位于人类6号染色体，含9个外显子，该基因被证实在许多肿瘤中表达上调，与肿瘤的分期、迁移、预后有关[10]。除了促进血管形成外，VEGF还可能参与骨的形成，有研究表明VEGF多态性位点634G > C的CC型携带者发生股骨头坏死的几率增高[11]。另有研究证实VEGF水平与股骨头坏死疗效相关[12]。上述研究均从侧面证实了VEGF在股骨头坏死的发生中起着重要作用。

3. 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）

该酶的编码基因位于1号染色体，含13个外显子，主要作用是催化5，10-甲基四氢叶酸转化为5-甲基四氢叶酸，是同型半胱氨酸对蛋氨酸的再甲基化作用的共底物，该酶活性的降低导致体内同型半胱氨酸的升高，高同型半胱氨酸可损伤血管内皮，可能与血栓形成有关[13]。血栓形成是股骨头坏死的主要原因之一。有研究显示，高同型半胱氨酸水平和MTHFRC677T基因TT型是老年男性骨质疏松的危险因素[14]。还有研究显示，MTHFRC677T位点的突变使非创伤性股骨头坏死的发病风险增高[15]。MTHFR基因多态性与股骨头坏死之间的关系存在种族差异，尚需要更多的研究证实。

三、脂代谢相关基因

载脂蛋白是血浆中参与脂蛋白和胆固醇代谢调节的一类蛋白的总称，分为A、B、C、D、E共5类，主要由肝脏和小肠产生，其发挥作用需要与载脂蛋白受体结合。激素会影响脂类代谢，而脂代谢异常是股骨头坏死的原因之一，因此关于载脂蛋白及其受体基因多态性与股骨头坏死关系的研究较多，但不同的研究结果不尽相同，甚至截然相反。一项关于激素性股骨头坏死的研究发现股骨头坏死组载脂蛋白A（ApoA）基因中A/A等位基因携带者的频率高于对照组，提示ApoA SNP与股骨头坏死的发生有关[16]。另有研究显示，ApoA1位点多态性与酒精性股骨头坏死风险增加有关，ApoB的多个位点出现SNP则是股骨头坏死的保护因素[17]。与之相反，关于ApoA1（rs1799837）位点和ApoB（rs1042031）位点的研究中，与等位基因A携带者相比，等位基因G携带者患病风险降低[18]。ApoE基因位点rs7412 C/T和rs429358 T/C多态性与激素性股骨头坏死有关，激素性股骨头坏死中CC、TT型的频率无差异而TC型多见[19]。基于上述研究，Apo在非创伤性股骨头坏死的发生中起着一定的作用，但其不同亚型的作用是否一致尚需要进一步研究。

四、其他基因

1. 一氧化氮合酶3（NOS3）

编码基因位于人类7号染色体，含28个外显子。人体以精氨酸为原料，通过NOS合成一氧化氮。一氧化氮是一种无反应自由基，在多种过程中充当生物介质，包括神经传递、抗菌和抗肿瘤活动。该基因的变异与高血压病有关[20]。除此之外，一氧化氮还与骨形成有关，前文提到的关于中国男性酒精性股骨头坏死的研究同样发现NOS3的2个多态性位点rs743506的G/A和rs3918184的T/C突变是酒精性股骨头坏死的危险因素[3]。

2. 基质金属蛋白酶（MMP）

MMP家族成员众多，但其主要作用是降解多种细胞外基质，在胚胎发育、生殖、组织重塑以及疾病过程中起重要作用。目前MMP已分离鉴别出26个成员，编为MMP1 ～ 26。多项研究显示MMP与肿瘤发生、迁移及预后有关[21-22]。MMP基因多态性还与深静脉血栓有关[23]。血栓形成是股骨头坏死的重要因素。多项临床研究显示，多种MMP多态性可能与股骨头坏死相关，其中研究较多的是MMP-8、MMP-9和MMP-2。一项基于中国人股骨头坏死的研究发现，MMP-8多态性位点rs11225394与股骨头坏死风险增加有关[24]。该位点在另一项关于酒精性股骨头坏死的研究中同样被证实，同时该研究还发现多态性位点rs2012390是股骨头坏死的保护因素[25]。MMP-9多态性位点rs2274755亦被证实与激素性股骨头坏死的发生率下降有关[26]。MMP-2相关研究显示，rs243849位点等位基因T携带者发生非酒精性股骨头坏死的几率增加[27]。虽然大量研究证实MMP的多态性可能与股骨头坏死有关，但其具体作用机制仍需后续研究。

3. 细胞因子

細胞因子是由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激后分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白的总称，主要包括IL、IFN和TNF，其参与细胞分化、炎症、肿瘤发生等多种病理及生理过程。骨保护素是TNF超家族的成员，其不仅参与骨的形成与破坏，还参与脂类的代谢[28]。国内研究表明，骨保护素基因SNP位点rs1485286、rs1032128和rs11573828与酒精性股骨头坏死的发病风险增高有关[29]。既往研究显示，股骨头坏死患者血清IL-33水平高于对照组，由此IL-33可能参与股骨头坏死的发生[30]。除了IL-33以外，其他细胞因子如IL-10、IL-12等也可能与股骨头坏死有关[31]。

综上所述，虽然多项因素参与了股骨头坏死的发生，但是至今为止并未发现某一因素是股骨头坏死的单一致病因素，股骨头坏死可能是多因素共同作用的最终结果。SNP可能是导致人群发病率不同的原因之一，目前相关研究结果仍存在争议，因此想得到更为确切的结论仍需要大规模、多种族的研究。

参 考 文 献

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（收稿日期：2019-04-18）

（本文編辑：林燕薇）