慢性失眠患者睡眠结构与记忆受损特点的研究

王苹莉?潘才钰?王永盛?赵元琛

【摘要】目的 探讨慢性失眠者记忆受损特点。方法 采用匹茨堡睡眠质量指数量表和多导睡眠图评估31例慢性失眠患者（慢性失眠组）及29名健康体检者（对照组）的睡眠情况，并采用蒙特利尔认知评估量表和九盒迷宫测验评估2组认知和记忆功能，比较2组检测结果，并分析睡眠参数与记忆功能的相关性。结果 2组的睡眠总时间、睡眠潜伏期、睡眠效率、睡眠觉醒时间均有差异（P均< 0.05）。与对照组比较，慢性失眠组慢波睡眠N1期占睡眠总时间的比例增多、N3期及快速眼球运动期占睡眠总时间的比例均减少（P均< 0.05）。慢性失眠组的物体工作记忆及空间工作记忆项目的错误数较对照组多（P均< 0.05）。相关性分析显示睡眠效率、快速眼球运动期占睡眠总时间的比例与工作记忆呈负相关，N2期占睡眠总时间的比例与工作记忆呈正相关（P均< 0.05）。结论 慢性失眠患者存在空间工作记忆和物体工作记忆减退，可能与慢波睡眠各期占睡眠总时间比例的改变和快速眼球运动期占睡眠总时间比例减少有关。

【关键词】睡眠障碍;记忆;多导睡眠图;九盒迷宫测验

失眠是当今社会中常见的公共卫生问题，中国睡眠研究会对中国成人的睡眠状况进行了流行病学调查，发现其失眠患病率达到57%[1]。失眠对大脑的主要影响是导致认知功能障碍，尤其是对记忆力的损害。失眠患者主观感觉记忆力下降，MRI显示其大脑中前额叶区域的活性降低，上述表现支持失眠对大脑认知功能，尤其是记忆力的影响[2]。但目前临床上尚未对记忆力的损害程度和具体的影响得出一致结论。本课题组使用九盒迷宫测验评价失眠患者记忆受损情况，深入探讨失眠影响记忆功能的机制。

对象与方法

一、研究对象

选择2015年10月至2018年1月在我院神经科门诊就诊的失眠患者为慢性失眠组，入组标准：①符合美国精神病协会美国精神障碍诊断与统计手册第5版（DSM-5）关于失眠的诊断标准，每周失眠≥3 d且持续3个月以上，匹茨堡睡眠质量指数量表（PSQI）评分> 7分;②年龄18 ～ 60岁;③无焦虑和抑郁障碍，17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分均< 7分;④入组前半个月内未服用任何影响睡眠及记忆功能的药物;⑤患者及家属同意加入本项研究并签署了知情同意书，患者同意进行睡眠监测和记忆力检测。排除标准：①有影响睡眠的疾病（如心脏病、甲状腺疾病、类风湿关节炎、肾衰竭、血液病、中枢神经系统疾病等）及药物滥用者;②有其他精神类疾病;③不能正常交流或完成量表评价、睡眠监测。选择同期来我院体检中心体检的健康人为对照组，入组标准：①与失眠者在年龄、性别、种族及受教育程度上大致匹配;②不符合DSM-5任一精神疾病的诊断标准，临床访谈不存在主要精神类疾病的轴心症状;③PSQI评分≤7分，HAMA评分< 7分，HAMD-17评分< 7分;④与慢性失眠组入组标准⑤相同。排除标准与慢性失眠组相同。

慢性失眠组共纳入31例，对照组纳入29名，2组性别、年龄比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）;慢性失眠组PSQI、HAMA、HAMD-17评分均较对照组高（P均< 0.001），见表1。

二、方 法

1. 睡眠质量评价

采用多导睡眠监测仪对受试者进行整夜睡眠监测。要求受试者在测试当日停止午休，通过心电、呼吸及血氧监测等记录受试者睡眠的基本情况。根据美国睡眠医学会医学评分手册对所有多导睡眠图进行评分，分配睡眠阶段，识别呼吸事件、周期性肢体运动和周期性肢体运动相关的觉醒。分析指标包括：睡眠总时间、入睡潜伏期、睡后觉醒时间、睡眠效率、非快速眼球运动（NREM，慢波睡眠）各期（N1期、N2期、N3期）及其占睡眠总时间的比例、快速眼球运动（REM）期及其占睡眠总时间的比例、微觉醒指数、睡眠呼吸暂停指数等。

2.神经认知表现测试

认知功能：对所有受试者均进行蒙特利尔认知评估量表（MoCA）測定。记忆功能：采用九盒迷宫测验，在采光良好的环境中进行[3]。在1张圆形桌子周边等距离倒放9个相同纸杯。向受试者逐个展示10件常用物品，让其命名并进行记忆。随机拿出2样物品放入2个杯子中（试验过程中位置不变，以形成参考记忆），再取两样物品放入另外2个杯子中，此时的物品和杯子在每轮测试中均会改变以形成工作记忆。每次测试结束后请受试者对照上述物品图片册指出已放入杯子的物品及杯子的位置，记录错误次数。下次测试待受试者按顺、逆时针方向各转2圈后再进行。共测试5轮（首轮结果不纳入统计）。检测项目包括物体参考记忆、空间参考记忆、物体工作记忆、空间工作记忆、物体再认记忆。

三、统计学处理

采用SAS 9.4进行数据分析。正态分布的计量资料采用描述，2组间比较采用独立样本t检验;非正态分布计量资料采用中位数（下四分位数，上四分位数）表示，2组间比较采用秩和检验;计数资料用例（%）表示，2组间比较采用χ2检验;数据之间的相关性采用Spearman秩相关分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

一、慢性失眠组与对照组睡眠结构比较

慢性失眠组与对照组的睡眠总时间、睡眠潜伏期、睡眠效率、觉醒时间比较差异均有统计学意义（P均< 0.05）。与对照组比较，慢性失眠组慢波睡眠N1期占睡眠总时间的比例增多、N3期占睡眠总时间的比例减少、REM期占睡眠总时间的比例减少（P均< 0.05），见表2。

二、慢性失眠组与对照组记忆功能比较

慢性失眠组的物体工作记忆及空间工作记忆项目的错误数较对照组多（P均< 0.05）。2组的物体参考记忆、空间参考记忆、物体再认记忆比较差异均无统计学意义（P均> 0.05），见表3。

三、睡眠参数与记忆功能的相关性

睡眠效率及REM期占睡眠总时间的比例与物体工作记忆和空间工作记忆错误数呈负相关（rs分别为-0.387、-0.504、-0.387、-0.516），提示睡眠效率越低，REM期占睡眠总时间的比例越小，工作记忆功能越差;慢波睡眠N2期占睡眠总时间的比例与物体工作记忆和空间工作记忆的错误数呈正相关（rs 分别为0.463、0.423），提示N2期占睡眠总时间的比例越高，工作记忆功能越差;睡眠总时间与空间工作记忆呈负相关（rs = -0.596），见表4。

讨论

睡眠对记忆的影响是目前研究的热点，来自主观判断的资料表明慢性失眠患者存在广泛性认知损害，其中学习记忆困难是最常见主诉。Fortier-Brochu等[4]的研究显示，失眠者的注意力和情景记忆相比非失眠者明显下降，与睡眠的连续性显著相关。

本研究显示，慢性失眠组的物体工作记忆及空间工作记忆项目的错误数较对照组多，提示失眠主要影响患者的工作记忆。工作记忆是在规划和执行许多认知任务几秒钟期间维持和操纵信息的系统，是检查患者记忆能力的敏感指标[5]。Cellini等[6-7]对工作记忆的研究显示失眠者工作记忆情况与任务的难易程度相关，原发性失眠患者在高认知负荷下表现出工作记忆障碍，但在简易记忆任务中的表现却与良好睡眠者一样。

本研究显示慢性失眠患者REM期占睡眠总时间的比例减少，相关性分析提示其对记忆有重要的影响。REM期睡眠对记忆功能至关重要，其占睡眠总时间的比例减少可能是慢性失眠患者空间记忆功能受损的机制之一。Li等[8]对发育和运动学习期间小鼠的研究显示，REM睡眠对神经元回路发育和学习后的行为改善至关重要，REM睡眠在运动皮层中新形成的突触后树突棘5层锥体神经元起重要作用。REM期睡眠剥夺损害大脑发育过程中学习后新突触的修饰和增强，影响神经环路的稳定和记忆的巩固[8]。另外，原发性失眠患者的记忆受损也可能源于神经内分泌稳态失衡[9]。

目前用于评估人类记忆的工具较多，九盒迷宫测验最初由Abrhams等设计，将空间、物体、工作和参考4个记忆元素融于一体[3]。具有以非自我为中心的内在参照系统，涉及界标及线路知识，与真实环境中的记忆相似。本课题组使用九盒迷宫测验及睡眠多导图，进一步对记忆亚型进行分析，发现失眠患者存在客观记忆受损，主要影响工作记忆，进一步验证了相关的研究结果，也发现九盒迷宫测验可能是检测失眠引起的认知功能紊乱的有效工具。本研究为慢性失眠导致的记忆减退的进一步研究提供了方向。

参 考 文 献

[1] 中国睡眠研究会.中国失眠症诊断和治疗指南.中华医学杂志，2017，97（24）： 1844-1856.

[2] Sun JJ， Liu XM， Shen CY， Zhang XQ， Sun GX， Feng K， Xu B， Ren XJ， Ma XY， Liu PZ. Reduced prefrontal activation during verbal fluency task in chronic insomnia disorder： a multichannel near-infrared spectroscopy study. Neuropsychiatr Dis Treat，2017，13：1723-1731.

[3] Chen GH， Xia L， Wang F， Li XW， Jiao CA. Patients with chronic insomnia have selective impairments in memory that are modulated by cortisol. Psychophysiology. 2016，53（10）：1567-1576.

[4] Fortier-Brochu E， Morin CM. Cognitive impairment in individuals with insomnia： clinical significance and correlates. Sleep，2014， 37（11）： 1787-1798.

[5] Barak O， Tsodyks M. Working models of working memory. Curr Opin Neurobiol. 2014，25：20-24.

[6] Cellini N. Memory consolidation in sleep disorders. Sleep Med Rev，2017，35：101-112.

[7] Cellini N， de Zambotti M， Covassin N， Sarlo M， Stegagno L. Working memory impairment and cardiovascular hyperarousal in young primary insomniacs. Psychophysiology，2014，51（2）：206-214.

[8] Li W， Ma L， Yang G， Gan WB. REM sleep selectively prunes and maintains new synapses in development and learning. Nat Neurosci，2017，20（3）：427-437.

[9] Abell JG， Shipley MJ， Ferrie JE， Kivim?ki M， Kumari M. Recurrent short sleep， chronic insomnia symptoms and salivary cortisol： a 10-year follow-up in the WhitehallⅡ study. Psychon-euroendocrinology，2016，68：91-99.

（收稿日期：2019-03-21）

（本文編辑：洪悦民）