药物涂层球囊在支架内再狭窄治疗中的应用进展

刘俊呈 司春婴 王贺 解金红 关怀敏

[摘要] 支架内再狭窄是冠状动脉粥样硬化患者经皮冠状动脉介入术后最常见的并发症，其确切的发病机制尚未完全清楚。药物涂层球囊的出现为冠状动脉介入治疗提供了新的方法，然而，其临床应用和预后评估仍缺乏共识，尤其是对冠脉支架内再狭窄中的应用效果存在争议。本文论述了药物涂层球囊在冠脉支架内再狭窄治疗的临床应用进展。

[关键词] 支架内再狭窄;经皮冠状动脉介入术;药物涂层球囊;冠状动脉

[中图分类号] R654.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）09（b）-0033-04

Progress in the application of drug-coated balloon in the treatment of in-stent restenosis

LIU Juncheng1   SI Chunying2   WANG He2   XIE Jinhong2▲   GUAN Huaimin2▲

1.The First Clinical Medical College， He′nan University of Chinese Medicine， He′nan Province， Zhengzhou   450000， China; 2.Ward 3， Cardiovascular Medicine Department， the First Affiliated Hospital of He′nan University of Chinese Medicine， He′nan Province， Zhengzhou    450000， China

[Abstract] After percutaneous coronary intervention， in-stent restenosis is the most common complication in patients with coronary atherosclerosis， and its exact pathogenesis is unclear. The emergence of drug-eluting balloon provids a new method for coronary artery intervention treatment. However， there is still a lack of consensus on clinical application and prognostic evaluation， and especially the application effect of coronary in-stent restenosis is controversial. This article discusses the clinical application of drug-coated balloons in the treatment of coronary in-stent restenosis.

[Key words] In-stent restenosis; Percutaneous coronary intervention; Drug-eluting balloon; Coronary artery

中國心血管病患病率和介入治疗量处于持续上升阶段[1]。药物涂层支架（drug-eluting stent，DES）是目前经皮冠状动脉介入术（PCI）冠脉血运重建的主要方法，这使通过聚合物局部递送抗增殖药物成为可能，在显著降低患者病死率的同时，也带来一个新的棘手问题——支架内再狭窄（in stent restenosis，ISR）。尽管第2代和第3代DES进一步降低了ISR的发生率[2]，但DES置入术后再狭窄发生率依然高达5%～10%[3]。如何降低PCI术后再狭窄率是医护人员一直努力的方向，是目前心血管领域亟待解决的问题。药物涂层球囊（DCB）的出现为PCI术后ISR的防治提供了新的思路和选择。本文简要回顾当前DCB在治疗ISR中的临床应用进展。

1 支架内再狭窄

ISR定义为已放入支架的冠状动脉病变部位由于动脉损伤和随后的新生内膜组织增生而逐渐造成的再次狭窄[4]。ISR的发生发展是一个复杂的病理生理演变过程，确切的发生机制尚不完全清楚，同时缺乏有效的治疗方法。目前认为，内皮损伤是ISR发生发展过程中的起始因素，持续的炎性反应是其中的关键。内皮细胞和平滑肌细胞的长期过度增殖造成血管重塑，最终导致ISR形成[5]。因此，评估ISR的潜在发病机制对指导和优化ISR的干预方法至关重要。

2 药物涂层球囊治疗ISR的临床研究进展

多年来，人们多次尝试将抗增殖药物从球囊导管系统局部递送至动脉损伤部位，DCB能够在不置入支架的情况下通过球囊载入抑制细胞增殖药物，将传统球囊扩张术和药物洗脱技术相结合。通过球囊扩张，药物充分释放并与冠状动脉狭窄处血管内膜充分接触，从损伤开始就抑制平滑肌增殖，改善和降低再狭窄率[6]。虽然DCB的应用指征和效果仍有争议，但DCB在裸金属支架（BMS）-ISR和DES-ISR患者中的使用已被证明非常有效，展现出独特的优势。

2.1 DCB的作用机制、特点及类型

2.1.1 DCB的作用机制及特点  抑制再狭窄的持续炎性反应过程并不需要药物的持续释放：药物短期暴露即可明显阻断早期的增生启动因子，并长期抑制细胞增生[7]。DCB局部治疗冠状动脉狭窄时，通过加压释放抑制平滑肌增殖药物，达到抑制血管内膜增生的作用。在提高药物吸收均一性的同时，可以避免异物置入，减少内膜炎症持续反应，缩短血管内皮愈合时间。而且完美有效地处理ISR的问题，大大降低血栓形成风险，缩短双联抗血小板治疗时间（仅需1～3个月）[8]。与普通球囊（POBA）单纯扩张术相比，DCB治疗ISR能明显降低晚期管腔丢失（late luminal loss，LLL）及主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生率[9]。更重要的是，DCB可对同一区域反复使用，为患者保留了必要时的后续治疗机会。

2.1.2 DCB的结构和类型  DCB有3个组成部分：气囊、药物和载体。气囊类型为顺应性气囊或半顺应性气囊，其中抗增殖药物在气囊充气时被释放到血管壁上。理想情况下，球囊涂层药物应表现出良好的亲脂性，使血管壁具有较高的吸收率和药物保持率，发挥最大的有益作用。因此，载体物质被认为是DCB的重要组成，临床多数使用的是以紫杉醇和雷帕霉素为基础的药物涂层。迄今为止，全球已上市或即将上市的DCB产品大约有10余种，主要以活性药物、不同载体分子或涂层方式来分类[10]。新型的佐他莫司涂层DCB在动物实验中也取得了重大进展，很有可能在将来进入临床[11]。为取得更好的安全性和有效性，新涂层药物、涂层技术、载体球囊构造等仍在不断尝试、进步。

2.2 DCB的试验研究及临床应用

ISR是DCB临床研究的最初推动者，也是DCB的最优选适应证。除体外实验及动物实验外，大量的临床试验对DCB治疗ISR的安全性和有效性进行研究。Lee等[12]发表的一项荟萃分析比较了DCB、DES和POBA血管成形术治疗ISR的效果和安全性，共纳入2059例患者。相较于POBA或DES，无论在支架内LLL、靶病变血运重建率（target lesion revascularization，TLR）、再狭窄率等有效性指标，还是MACE等安全性指标，DCB均表现出明显的优势。因此，这项荟萃分析将DCB列为ISR的首选治疗方案。类似结果在Siontis等[13]发表的荟萃分析中也得到相应证实，该荟萃分析包括27个试验，涉及5923例患者。结果显示，对于任何类型的冠状动脉ISR，依维莫司洗脱支架（EES）是最有效的策略（包括血管造影结果和临床预后效果）。其次是DCB，而依维莫司洗脱支架（EES）和紫杉醇洗脱支架之间并无差别。国内相关研究[14]也验证了以上结论。因此，在ISR中使用DCB需要根据患者的临床情况及造影结果进行具体评估。

2.2.1 DCB治疗BMS-ISR的临床试验  2017年ILLUMENATE试验[15]是在欧洲进行的一项以评估新一代DCB安全性和有效性的一项随机临床研究，294例患者被随机分入DCB组和POBA组。2年随访结果显示，DCB组一期通畅率明显高于对照组（75.9%比61.0%，P < 0.05），TLR明显降低（12.1%比30.5%，P < 0.01），全因死亡率（6.5%比5.1%，P = 1.00）、MACE（1.6%比1.7%，P = 1.00）各组间死亡率相似。此结果在ISAR-DESIRE 3和ISAR-DESIRE 4试验[16]中得到进一步证实，新一代的紫杉醇涂层球囊对ISR显示出更好的血管造影结果，再一次说明DCB相较POBA对ISR具有更好的疗效。Alfonso等[17]进行的RIBS V研究，对DCB和EES治疗BMS-ISR的效果进行对比，EES组的最大管腔内径和残余狭窄程度均优于DCB，但是无统计学差异。随访1年时，两组的MACE无明显差异，提示DCB治疗BMS-ISR的效果至少不差于EES。

2.2.2 DCB治疗DES-ISR的临床试验  除了DCB与POBA疗效比较，研究者们也对DCB和DES之间进行了对比研究。Jensen等[18]进行的一项前瞻性、多中心、随机对照试验将229例ISR患者随机分成DCB组和DES组。随访结果显示，DCB组LLL不劣于DES組[（0.03±0.40）mm比（0.20±0.70）mm，P > 0.05]，两组靶病变失败率无差异（16.7%比14.2%，P > 0.05）。Rosenberg等[19]评估了DCB在BMS-ISR和DES-ISR中的疗效，结果显示，相较于BMS和DES，DCB靶病变血运重建率更低（2.9%、5.8%、2.3%，P < 0.05），MACE也有所降低，但不明显（7.8%、9.6%、5.6%，P > 0.05）。因此，推荐DCB作为治疗ISR更有利的替代品。PEPCAD China ISR[20]是在中国开展的一项前瞻性、多中心、随机对照研究，此研究对比了DCB和PES（紫杉醇DES）治疗DES-ISR的9个月随访结果。DCB治疗ISR的LLL、靶病变失败率与PES相似，但DCB显著降低了全因死亡率。DCB治疗中国冠状动脉支架内再狭窄有更好的安全性和有效性，是治疗DES-ISR的更优选择。2017年美国经导管心血管治疗学术会议（TCT）公布的最新研究结果也表明DCB治疗DES-ISR效果不劣于新一代药物洗脱支架[21-22]。

2.3 小结

随着影像学技术的发展，越来越多的影像学证据也进一步验证了DCB优越的疗效[23-24]。相较于POBA和DES，无论在支架内LLL、TLR、再狭窄率等有效性指标，还是MACE等安全性指标均有统计学差异，进一步证实了DCB治疗ISR的优越性。欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会指南以及2016中国经皮冠状动脉介入指南推荐使用DCB治疗BMS-ISR或DES-ISR，证据等级为IA[25-26]。DCB应用于ISR的处理疗效良好、临床证据充分，获得了2016《药物深层球囊临床应用中国专家共识》[27]的认可和推荐。

3 DCB存在的问题、挑战及展望

丰富的临床证据已经证明DCB处理ISR效果良好，然而目前临床应用和预后评估仍缺乏大规模、多中心的临床研究及长期随访，尤其是中国人群的相关研究证据。目前，DCB技术尚无法克服血管弹性回缩的问题。弹性回缩与再狭窄密切相关是ISR的重要机制之一，DCB的设计需要进一步改进以减轻弹性回缩，当前的临床药物试验主要集中在紫杉醇。除紫杉醇外，DCB是否能够基于佐他莫司、依维莫司等药物进一步改进，将是一项重要的挑战。DCB作为DES的一种辅助治疗方法，药代动力学的变化和剂量的控制是其潜在限制，仍需进一步深入研究。

隨着中医学的快速发展，中医药在PCI术后支架内再狭窄防治中的作用、机制及特点也受到了更多的关注和研究。但目前相关的中医药研究尚存在研究分散、样本量小、与中医辨证论治相关性不足等问题。尤其是中药经方成分复杂，中药经方或单体对于抗内皮细胞及平滑肌细胞增殖作用机制和疗效有待进一步探索，全方位深入探讨中医药防治PCI后再狭窄的作用机制及中药涂层球囊的研发将是今后的重要研究方向。

作为一种新的介入手段，DCB为冠心病介入治疗提供了新的治疗理念。尽管不能完全取代DES，但随着更多样本的临床试验研究进行、新的药物涂层抗增殖药物的研发、制作工艺的不断成熟及临床经验的不断积累，DCB将在未来的冠脉介入治疗领域中占有重要的一席之地，冠心病患者有望达到无支架置入的原始血管状态。总之，在冠状动脉介入治疗的新时代，相信DCB会有更广泛的应用及更广阔的应用前景。

[参考文献]

[1]  陈伟伟，高润霖，刘力生，等.《中国心血管病报告2017》概要[J].中国循环杂志，2018，33（1）：1-8.

[2]  Kalra A，Rehman H，Khera S，et al. New-Generation Coronary Stents：Current Data and Future Directions [J]. Curr Atheroscler Rep，2017，19（3）：14.

[3]  Cassese S，Byrne RA，Tada T，et al. Incidence and predictors of restenosis after coronary stenting in 10 004 patients with surveillance angiography [J]. Heart，2014，100（2）：153-159.

[4]  Dangas GD，Claessen BE，Caixeta A，et al. In-Stent Restenosis in the Drug-Eluting Stent Era [J]. J Am Coll Cardiol，2010，56（23）：1897-1907.

[5]  Guildford ALS，Tewart HJS，Morris C，et al. Substrate-induced phenotypic switches of human smooth muscle cells：An in vitro study of in-stent restenosis activation pathways [J]. J R Soc Interface，2010，8（58）：641-649.

[6]  Cremers B，Toner JL，Schwartz LB，et al. Inhibition of neointimal hyperplasia with a novel zotarolimus coated balloon catheter [J]. Clin Res Cardiol，2012，101（6）：469-476.

[7]  Indermuehle A，Bahl R，Lansky AJ，et al. Drug-eluting balloon angioplasty for in-stent restenosis：a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials [J]. Heart，2013，99（5）：327-333.

[8]  Joshua P，Barbash IM，Waksman R，et al. The current status of drug-coated balloons in percutaneous coronary and peripheral interventions [J]. Eurointervention，2013，9（8）：979-988.

[9]  Scheller B，Hehrlein C，Bocksch W，et al. Two year follow-up after treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter [J]. Clin Res Cardiol，2008，97（10）：773-781.

[10]  Ang H，Lin J，Huang YY，et al. Drug-Coated Balloons： Technologies and Clinical Applications [J]. Curr Pharm Des，2018，24（4）：381-396.

[11]  Kolachalama VB，Pacetti SD，Franses JW，et al. Mechanisms of Tissue Uptake and Retention in Zotarolimus-Coated Balloon Therapy [J]. Circulation，2013，127（20）：2047-2055.

[12]  Lee JM，Park J，Kang J，et al. Comparison among drug-eluting balloon，drug-eluting stent，and plain balloon angioplasty for the treatment of in-stent restenosis：a network meta-analysis of 11 randomized， controlled trials [J]. JACC Cardiovasc Interv，2015，8（3）：382-394.

[13]  Siontis GCM，Piccolo R，Praz F，et al. Percutaneous Coronary Interventions for the Treatment of Stenoses in Small Coronary Arteries：A Network Meta-Analysis [J]. JACC Cardiovasc Interv，2016，9（13）：1324-1334.

[14]  尹秋林.藥物涂层球囊导管在冠脉支架内再狭窄治疗中的临床疗效研究[J].现代诊断与治疗，2017（20）：3836-3837.

[15]  Brodmann M，Werner M，Meyer DR，et al. Sustainable Antirestenosis Effect With a Low-Dose Drug-Coated Balloon：The ILLUMENATE European Randomized Clinical Trial 2-Year Results [J]. JACC Cardiovasc Interv，2018，11：2357-2364.

[16]  Colleran R，Joner M，Kufner S，et al. Comparative efficacy of two paclitaxel-coated balloons with different excipient coatings in patients with coronary in-stent restenosis：A pooled analysis of the Intracoronary Stenting and Angiographic Results：Optimizing Treatment of Drug Eluting Stent In-Stent Restenosis 3 and 4（ISAR-DESIRE 3 and ISAR-DESIRE 4）trials [J]. Int J Cardiol，2018， 252：57-62.

[17]  Alfonso F，Perez-Vizcayno MJ，Cardenas A，et al. A randomized comparison of drug-eluting balloon versus everolimus-eluting stent in patients with bare-metal stent-in-stent restenosis：the RIBS V Clinical Trial（Restenosis Intra-stent of Bare Metal Stents：paclitaxel-eluting balloon vs.everolimus-eluting stent）[J]. J Am Coll Cardiol，2014，63（14）：1378-1386.

[18]  Jensen CJ，Richardt G，T？觟lg R，et al. Angiographic and clinical performance of a paclitaxel coated balloon compared to a 2nd generation sirolimus eluting stent in patients with in-stent restenosis- the BIOLUX randomized controlled trial [J]. Eurointervention，2018，14（10）：1096-1103.

[19]  Rosenberg M，Waliszewski M，Chin K，et al. Prospective，large-scale multicenter trial for the use of drug-coated balloons in coronary lesions：The DCB-only All-Comers Registry [J]. Catheter Cardiovasc Interv，2018，93（2）：181-188.

[20]  Xu B，Qian J，Ge J，et al. Two-year results and subgroup analyses of the PEPCAD China in-stent restenosis trial：A prospective，multicenter，randomized trial for the treatment of drug-eluting stent in-stent restenosis [J]. Catheter Cardiovasc Interv，2016，87（S1）：624-629.

[21]  Baan J，Claessen BE，Dijk BV，et al. A Randomized Comparison of Paclitaxel-Eluting Balloon Versus Everolimus-Eluting Stent for the Treatment of Any In-Stent Restenosis [J]. JACC Cardiovasc Interv，2017，11（3）：275-283.

[22]  Lee JM，Rhee TM，Hahn JY，et al. Comparison of outcomes after treatment of instent restenosis using newer generation drug-eluting stents versus drug-eluting balloon：patient-level pooled analysis of Korean Multicenter in-Stent Restenosis Registry [J]. Int J Cardiol，2017， 230：181-190.

[23]  Fukushima T，Ashikaga T，Yoshikawa S，et al. Effect of drug-coated balloon on stent restenosis，neointimal proliferation，and coronary dissection：an optical coherence tomography analysis [J]. Coron Artery Dis，2018，29（1）：39-45.

[24]  Lee JH，Jung HW，Kim JS，et al. Different Neointimal Pattern in Early vs. Late In-Stent Restenosis and Clinical Outcomes After Drug-Coated Balloon Angioplasty-An Optical Coherence Tomography Study [J]. Circ J，2018，82（11）：2745-2752.

[25]  Windecker S，Kolh P，Alfonso F，et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization：The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology（ESC）and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery（EACTS）Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions （EAPCI） [J]. Eur Heart J，2014，35（37）：2541-619.

[26]  中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会，中华心血管杂志编辑委员会.中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）[J].中華心血管病杂志，2016，44（5）：382-400.

[27]  陈韵岱，王建安，刘斌，等.药物涂层球囊临床应用中国专家共识[J].中国介入心脏病学杂志，2016，24（2）：61-67.

（收稿日期：2019-01-15  本文编辑：张瑜杰）