含卷曲霉素方案治疗MDR-TB患者 引起低钾血症的临床分析

马进宝 马婷婷 任斐 杨虹

中国是结核病高负担国家之一，WHO[1]报告估算2017年我国结核病患者约89万例，其中耐多药结核病患者约7.3万例。目前耐药结核病治疗主要是以化学治疗为主，《耐药结核病化学治疗指南(2015)》[2]指出氨基糖甙类及卷曲霉素在耐多药结核病治疗中疗效明确，在治疗方案制定中第一步要选取注射类抗结核药品中的一种，在阿米卡星和卷曲霉素均敏感时，考虑到药品不良反应和患者依从性建议直接选用卷曲霉素。WHO[3]于2016耐药结核病治疗指南中亦提出，在耐多药方案中使用氨基糖甙类药品能够增加治疗成功率。虽然2019年WHO[4]耐多药结核病治疗指南中剔除了卷曲霉素，但我国2019年发布的《耐多药结核病短程治疗中国专家共识》[5]中仍推荐在短程方案中使用卷曲霉素；另外考虑我国贝达喹啉、利奈唑胺等药品获取困难，氨基糖苷类可能仍是治疗耐多药结核病的重要药品。卷曲霉素引起低钾血症在临床较为多见，缪昌东等[6]报道卷曲霉素引起低钾血症发生率为75%(21/28)。这使患者生活质量及治疗依从性下降，部分患者因难以纠正的低钾血症而停用卷曲霉素，严重低钾血症甚至可能导致患者死亡[7]。本研究通过分析56例卷曲霉素引起低钾血症的特点、转归及影响因素，为临床使用卷曲霉素引起低钾血症的发现、预防及治疗提供依据。

资料和方法

一、研究对象

选取2016年1月至2018年1月就诊于西安市胸科医院耐药结核科，经BACTEC MGIT 960液体培养药物敏感性试验(简称“药敏试验”)确诊为耐多药肺结核，并在治疗方案中含卷曲霉素的患者168例，排除其中因听力减退停用卷曲霉素及失访患者39例，共129例纳入分析，其中因卷曲霉素引起低钾血症56例(43.4%)(低钾组)，未发生低钾血症73例(56.6%)(非低钾组)；男∶女=2.5∶1，最小年龄13岁，最大年龄65岁，中位数(四分位数)[M(Q1,Q3)]为31(23,46)岁。

二、治疗药品及剂量

体质量≥55 kg者静脉滴注硫酸卷曲霉素1000 mg/d，体质量<55 kg者静脉滴注硫酸卷曲霉素750 mg/d；余治疗药品根据不同药敏结果按《耐多药结核病化学治疗指南(2015) 》[2]制定，方案为：6Cm-Lfx(Mfx)-Pto(PAS,E)-Cs(PAS,E)-Z/18Lfx(Mfx)-Pto(PAS,E)-Cs(PAS,E)-Z,其中Cm：卷曲霉素、Lfx：左氧氟沙星、Mfx：莫西沙星、Pto：丙硫异烟胺、PAS：对氨基水杨酸钠、E：乙胺丁醇、Cs：环丝氨酸、Z：吡嗪酰胺)。注射用硫酸卷曲霉素为浙江海正药业有限公司产品，0.75 g/支。

三、低钾血症诊断

按《诊断学》[8]将低钾血症分为：轻度低钾(3.0 mmol/L≤K+<3.5 mmol/L),中度低钾(2.5 mmol/L≤K+<3.0 mmol/L)，重度低钾(K+<2.5 mmol/L)。

四、低钾血症与使用卷曲霉素的关联性判断

(1)低钾血症发生与使用卷曲霉素的时间顺序合理；(2)排除原有疾病或使用会引起低钾血症的药品如利尿药，并发胃肠道基础疾病影响[9]。满足上述2个条件则认为低钾血症为卷曲霉素引起。

五、统计学处理

使用SPSS 18.0软件进行统计学分析。计数资料采用卡方检验，计量资料采用t检验，非正态分布的计量资料以四分位数[M(Q1,Q3)]表示，采用两独立样本非参数秩和检验；检验水准α=0.05。影响因素分析采用多因素logistic回归分析，α入=0.05，α出=0.05。

结 果

一、低钾血症发生情况

低钾组患者的血清钾为2.28～3.48 mmol/L,平均(3.05±0.34) mmol/L。低钾血症以轻度低钾为主[69.6%(39/56)]；中度低钾占23.2%(13/56)、重度低钾占7.2%(4/56)。

二、低钾血症发生时间

在卷曲霉素使用6个月的时间中，都有低钾血症发生，主要发生在化疗后2～16周，共发生50例，占89.3%；4例重度低钾血症患者中3例重度低钾血症患者在第2周开始出现低钾，经补钾治疗分别于第10、19、8周出现重度低钾血症，1例在第8周出现重度低钾血症。

三、补钾治疗后转归

56例低钾血症患者，根据低钾程度给予静脉或口服补钾，经治疗后52例得以纠正，可继续使用卷曲霉素治疗，但其中19例患者需维持口服补钾；4例患者出现重度低钾血症，经补钾及补镁治疗后难以纠正，最终停用卷曲霉素后，患者血清电解质逐渐恢复正常。

四、 影响卷曲霉素引起低钾血症的危险因素分析

将两组患者性别、年龄、治疗前痰菌情况、初复治情况、治疗前体质量指数BMI、并发糖尿病、并发肝炎、治疗期间出现肝功能损伤及肾功能损伤等计数资料进行χ2检验，治疗次数、患病时间，治疗前血红蛋白、血清总蛋白、血清白蛋白等计量资料进行t检验。结果显示年龄、BMI、并发糖尿病、血清白蛋白4项指标对是否引起低钾血症有影响(表1)；因考虑低钾血症可能与肾功能损伤有关，将治疗期间肾功能损伤及上述4个变量纳入多因素logistic回归分析(赋值见表2),发现并发糖尿病、低白蛋白与卷曲霉素引起低钾血症密切相关(表3)。

表1 卷曲霉素引起低钾血症的单因素分析

注括号外数值为患者例数；a：括号内数值为“构成比(%)”；b:括号内数值为“比率(%)”

表2 卷曲霉素引起低钾血症影响因素(变量)赋值表

表3 卷曲霉素引起低钾血症的多因素logistic回归分析

讨 论

本次研究发现卷曲霉素引起低钾血症的发生率较高(43.4%)，略低于Arnold等[10]报道的61%，高于Shin 等[11]报道的33.2%。其发生率不同可能与卷曲霉素使用时间、联合用药、人种不同有关。另外，笔者发现低钾血症可以发生在使用卷曲霉素的任何时间段，因此认为在使用卷曲霉素时需全程密切监测电解质；《耐多药结核病化学治疗指南(2015)》[2]建议使用卷曲霉素时电解质监测频率为1次/月；但Shean等[7]研究认为，在使用卷曲霉素的前2个月至少每2周复查1次电解质，后续每月复查1次电解质。本次研究有3例患者重度低钾血症发生在第8周左右，因此在前2个月应每2周复查1次电解质，以便及时发现重度低钾血症。

本研究发现卷曲霉素导致的低钾血症多为轻度或中度，大部分低钾患者经补钾治疗后能够恢复正常并继续使用卷曲霉素，仅4例患者因难以纠正的重度低钾血症最终停用卷曲霉素，结果与文献报道[6，10,12]基本一致。因此，笔者认为对于轻、中度低钾血症在补钾基础上继续使用卷曲霉素是安全的，但是必须密切监测电解质；因考虑低钾血症越重引起心电图异常的可能性越大[13]，对于难以纠正的重度低钾血症应及时停用卷曲霉素。

卷曲霉素引起低钾血症的机制目前尚不是很明确， Holmes等[14]认为可能与继发性醛固酮增多有关；而Bell等[15]考虑可能因卷曲霉素诱导了上皮细胞酶缺乏从而导致了肾小管的损伤，继而引起了电解质紊乱。笔者对可能影响卷曲霉素引起低钾血症的因素进行分析，结果显示并发糖尿病、低蛋白血症与卷曲霉素引起低钾血症密切相关。

并发糖尿病与卷曲霉素引起低钾血症密切相关的原因可能是：(1)卷曲霉素引起低钾血症可能与其引起肾小管损伤有关，而糖尿病也能引起肾小管损伤[16]，糖尿病患者在使用卷曲霉素治疗时更易出现肾小管损伤，从而增加低钾血症发生；(2)糖尿病容易并发低镁血症[17]，卷曲霉素可能引起醛固酮增多，使镁的浓度进一步下降，导致低钾血症发生风险增加。李慧等[18]对抗结核药品引起不良反应进行危险因素分析，认为糖尿病可以增加药品不良反应的发生，因此对于糖尿病患者应积极控制血糖以减少肾功能损伤及电解质紊乱的发生，另外对于使用卷曲霉素的糖尿病患者应增加肾功能、电解质监测的频率。

低白蛋白与卷曲霉素引起低钾血症密切相关，考虑是因为：(1)在血浆中血浆蛋白不同程度地与卷曲霉素进行可逆性结合，当体内白蛋白减少，血浆中游离卷曲霉素增多，进而增加其不良反应[19]；(2)有报道表明，白蛋白降低的营养不良患者对药品耐受性差，易出现药品不良反应[20]。吕菁等[21]研究结果显示，结核病患者较健康人白蛋白明显减低；另外营养不良是抗结核药品所致肝功能损伤的危险因素[22]。因此，对于MDR-TB患者应尽快纠正低蛋白血症，以减少药品不良反应发生。

本次研究对卷曲霉素引起低钾血症的临床特点进行了分析，结果显示卷曲霉素治疗MDR-TB引起的低钾血症发生率较高，但经过补钾治疗大部分患者仍能继续使用卷曲霉素；另外，本研究发现并发糖尿病、低蛋白血症与卷曲霉素引起低钾血症密切相关，对于存在这些并发症的患者应增加电解质监测的频率。

高萍[23]研究认为老年患者在抗结核治疗中更易出现药品不良反应，本次研究发现3例60岁以上患者均出现低钾血症，但最终未能得出年龄为危险因素的结论，考虑可能与本次研究中老年患者样本量小有关。一项来自南非的研究显示，HIV感染可能导致抗结核药品严重不良反应发生[24]，因本次研究仅有1例HIV患者，所以未能进一步分析。另外，本次研究发现并发糖尿病是危险因素之一，但不足的是对于其血糖控制是否良好及降糖方法未做统计。再则由于对卷曲霉素引起低钾血症关联性判断存在一定主观性，可能导致结果与真实水平有一定偏倚。