SOX方案联合榄香烯治疗进展期伴转移胃癌患者的疗效及对血清MMP 2、CA242的影响△

沈预程，吉浩明，陈国栋，王彧，谢锦华

海安市人民医院肿瘤科，江苏 海安2266000

胃癌的发生与饮食习惯、幽门螺杆菌感染及遗传因素等密切相关。胃癌早期无特异性临床症状，仅少数患者会出现恶心、呕吐等上消化道症状，多数患者确诊时已出现转移，肿瘤侵入胃壁肌层、浆膜层。对于进展期伴转移性胃癌，临床多采用化疗方案治疗，通过化疗可以抑制肿瘤细胞增殖，延缓疾病进展[1]。榄香烯是一种提取自温郁金的活性成分，相关研究显示，榄香烯能够抑制肿瘤细胞活性，增强化疗效果，但在胃癌中的应用报道较少[2]。基质金属蛋白酶2（matrix metalloprotein-ase 2，MMP2）广泛参与肿瘤细胞的侵袭、转移过程，是引起胃癌转移的重要因子。糖类抗原242（carbohydrate antigen 242，CA242）是一种糖类抗原，是临床中常用的肿瘤标志物[3]。本研究对榄香烯联合替吉奥/奥沙利铂（S-1/oxaliplatin，SOX）化疗方案治疗进展期伴转移性胃癌患者的疗效及对血清MMP2、CA242的影响进行探讨，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2015年3月至2017年3月海安市人民医院收治的进展期伴转移胃癌患者120例。纳入标准：①符合原发性胃癌的诊断标准[4]；②临床分期为Ⅲa～Ⅲb期；③预期生存期≥3个月。排除标准：①合并心、肺、肾等重要脏器功能不全；②无可评价病灶；③入组前接受过SOX化疗方案治疗。采用随机数字表法将所有患者分为观察组和对照组，每组60例。两组患者的性别、年龄、病理分型、临床分期、原发灶位置比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核通过，所有患者及家属均对本研究知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者的基线特征

1.2 治疗方法

对照组患者采用SOX化疗方案进行治疗，具体治疗方案：第1天，奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注，于2 h内完成给药。第1～14天，口服替吉奥胶囊，体表面积＜1.25 m2时，每次40 mg；体表面积为1.25～1.50 m2时，每次50 mg；体表面积≥1.50 m2时，每次60 mg，每天2次，每3周为1个疗程。观察组患者在对照组的基础上联合榄香烯治疗，榄香烯给药方法：第1～10天，静脉滴注榄香烯，每次400 mg，每日1次，每3周为1个疗程。所有患者均接受≥2个周期的化疗。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组患者的近期疗效、治疗前后血清MMP2和CA242水平及治疗期间不良反应发生情况。采用实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）[5]对两组患者治疗2个周期后的疗效进行评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）、疾病进展（PD）。治疗有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。于治疗前和治疗2个周期后，分别采集两组患者的空腹静脉血10 ml，分离血清后采用酶联免疫吸附试验法检测血清MMP2、CA242水平。依据世界卫生组织（WHO）抗肿瘤药物常见毒副反应分级标准[6]对所有患者治疗期间发生的不良反应进行分级评价。

1.4 随访方法

采用电话方式对所有患者进行随访，随访截止时间为2018年3月。观察两组患者的无进展生存情况和总生存情况。无进展生存时间为自开始治疗当日至病情出现进展的时间。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件对数据进行分析。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存率的比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

两组患者的近期疗效比较，差异有统计学意义（Z=2.476，P=0.013）。观察组患者的治疗有效率、疾病控制率分别为51.7%（31/60）、81.7%（49/60），分别高于对照组的33.3%（20/60）、65.0%（39/60），差异均有统计学意义（χ2=4.126、4.261，P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者的近期疗效[n（%）]

2.2 治疗前后血清MMP 2、CA242水平的比较

治疗前，观察组和对照组患者的血清MMP2、CA242水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组和对照组患者的血清MMP2、CA242水平均明显低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.01）（表3）。观察组治疗前后血清MMP2、CA242水平的差值均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）（表4）。

2.3 不良反应发生情况的比较

治疗期间两组患者均出现白细胞减少、恶心呕吐、血小板降低及腹泻不良反应，两组患者的各不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表5）

表3 两组患者治疗前后血清MMP 2、CA242水平的比较（±s）

表3 两组患者治疗前后血清MMP 2、CA242水平的比较（±s）

注：*与本组治疗前比较，P＜0.01

指标MMP2（μg/ml）CA242（U/ml）时间治疗前治疗后治疗前治疗后观察组（n=60）124.21±6.13 56.71±3.69*68.31±3.16 31.71±1.72*对照组（n=60）126.29±8.37 62.32±3.67*69.11±4.25 42.31±2.67*

表4 两组患者治疗前后血清MMP 2、CA242水平差值的比较（±s）

表4 两组患者治疗前后血清MMP 2、CA242水平差值的比较（±s）

组别对照组（n=60）观察组（n=60）t值P值63.97±5.95 67.50±4.41-3.692＜0.01 26.81±2.24 36.60±2.18-24.275＜0.01 MMP2（μg/ml）CA242（U/ml）

表5 两组患者治疗期间不良反应发生情况[n（%）]

2.4 生存情况的比较

观察组患者的中位无进展生存时间为9.1个月（95%CI：8.214～9.989），长于对照组患者的8.1个月（95%CI：7.016～9.184）；观察组患者的中位总生存时间为10.4个月（95%CI：7.490～13.310），长于对照组患者的9.3个月（95%CI：8.035～10.565）。观察组患者的无进展生存情况和总生存情况均优于对照组，差异均有统计学意义（χ2=5.117、5.040，P＜0.05）。（图1、图2）

图1 观察组（n=60）和对照组（n=60）患者的无进展生存曲线

图2 观察组（n=60）和对照组（n=60）患者的总生存曲线

3 讨论

早期胃癌患者行手术治疗后预后良好，而进展期胃癌易发生远处转移，因而多行化疗[7]。进展期胃癌常见的转移途径主要为直接浸润、血性转移、腹膜种植转移、淋巴结转移等[8]。SOX化疗方案是临床治疗进展期伴转移胃癌的一线治疗方案，包括奥沙利铂和替吉奥[9]。奥沙利铂是一种铂类药物，能够与DNA结合并形成联结，从而阻止肿瘤细胞DNA转录和复制。替吉奥是氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，进入体内后能够活化形成5-氟尿嘧啶，干扰DNA和RNA的形成，从而杀灭肿瘤细胞。两种药物联合使用具有一定的协同作用[10]。但是由于进展期伴转移胃癌的肿瘤组织比较大，转移后影响脏器较多，因而部分患者采用SOX方案化疗后效果欠佳[11]。

相关研究显示，榄香烯对肿瘤细胞具有直接杀伤作用，且对正常细胞无影响[12]。还有研究发现，榄香烯能够抑制肿瘤细胞的有丝分裂，进而抑制肿瘤细胞增殖[13]。本研究结果显示，观察组患者的疾病控制率、治疗有效率均高于对照组（P＜0.05）。表明榄香烯能够增强SOX方案的治疗效果，抑制肿瘤细胞的增殖及转移。本研究对两组患者进行为期1年的随访结果显示，观察组患者的无进展生存情况和总生存情况均优于对照组（P＜0.05）。表明采用榄香烯联合SOX化疗方案能够改善患者的预后，延长患者生存时间。顾红等[14]研究显示，采用榄香烯腹腔灌注能够增强紫杉醇、奥沙利铂化疗方案对进展期胃癌患者的治疗效果，与本研究结果相似。

基质金属蛋白酶的主要作用为降解细胞外基质，调节细胞外环境。MMP2是一种常见的基质金属蛋白酶，不仅能够变性降解细胞外基质中胶原蛋白，而且可以降解层粘连蛋白、弹性蛋白等细胞外基质。MMP2与胃癌、大肠癌、乳腺癌等肿瘤的转移密切相关[15-16]。本研究结果显示，治疗后，观察组患者的血清MMP2水平明显低于本组治疗前，且观察组治疗前后血清MMP2水平的差值明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。表明榄香烯能够下调MMP2表达，从而抑制肿瘤细胞转移。CA242是一种鞘糖脂类抗原，在胰腺癌、肝癌、胃癌中具有较高表达[17]。徐鑫和刘勇[18]研究结果显示，CA242可以作为胃癌诊断和评估预后的有效指标。本研究结果显示，治疗后，观察组患者的血清CA242水平明显低于本组治疗前，且观察组治疗前后血清CA242水平的差值明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。表明榄香烯能够下调CA242表达，从而增强对胃癌的治疗效果。

化疗期间不良反应的发生是影响治疗效果的重要因素之一，本研究对两组患者治疗期间不良反应发生情况进行分析，结果显示，两组患者主要出现白细胞减少、恶心呕吐、血小板降低及腹泻不良反应，但两组患者的不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。表明榄香烯联合SOX方案化疗具有一定的安全性。本研究结果显示，榄香烯联合SOX方案化疗能够提高进展期伴转移胃癌患者的治疗效果，但由于本研究所纳入病例数较少，因此可能具有一定的局限性。虽然目前对于进展期伴转移胃癌无法达到治愈，但仍可通过治疗延长患者的生存时间。

综上所述，榄香烯联合SOX化疗方案治疗进展期伴转移胃癌患者能够降低血清MMP2、CA242水平，延缓疾病进展，延长患者的生存时间，且安全性较好，值得临床应用。