基于Meta分析的鸦胆子油乳注射液联合化疗方案治疗非小细胞肺癌系统评价研究Δ

彭胡麟玥，倪梦蔚，周 唯，吴嘉瑞，陈 敏

(北京中医药大学中药学院，北京 100102)

肺癌已经成为全世界发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者数占肺癌患者数的80%，且>70%的患者确诊时已属于晚期[1]。晚期NSCLC的标准一线治疗以长春瑞滨(vinorelbine，NVB)、紫杉醇(paclitaxel，TAX)及吉西他滨(gemcitabine，GEM)联合铂类药物[如顺铂(cisplatin，DDP)]为主[2]；但化疗药易引起骨髓移植、胃肠道反应等不良反应，且影响患者的生活质量[3]。中药鸦胆子系苦木科植物鸦胆子的干燥成熟果实[4]，鸦胆子油乳注射液是以鸦胆子油为原料制成的灭菌水包油型乳剂，可抑制肿瘤细胞DNA合成，并且与细胞膜有特异性亲和力，适用于肺癌、肺癌脑转移及消化道肿瘤的治疗[5]。目前，鸦胆子油乳注射液已被广泛用于NSCLC的治疗，但其与化疗方案联合治疗NSCLC的相关系统评价较少。因此，本研究采用文献荟萃分析(Meta分析)方法，系统评价鸦胆子油乳注射液联合化疗方案治疗NSCLC的有效性、安全性，以期为鸦胆子油乳注射液的临床决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验(凡文献中述及“随机分组”均纳入)；无论是否使用盲法。

1.1.2 研究对象：经病理学、细胞学或组织学诊断为NSCLC Ⅲ、Ⅳ期的患者；年龄、性别及种族不限。

1.1.3 干预措施：观察组采用鸦胆子油乳注射液联合化疗方案，对照组只采用化疗方案；化疗方案包括NP方案(NVB+DDP)、GP方案(GEM+DDP)及TP方案(TAX+DDP)。

1.1.4 结局指标：(1)临床总有效率。参照世界卫生组织关于实体瘤疗效评价的评定标准[6]，分为完全缓解，即可见的病变完全消失>1个月；部分缓解，即单个病变肿瘤面积缩小≥50%，多个病变多个肿块中2个最大垂径乘积之和减少>50%；疾病稳定，病情无明显变化至少4周，肿瘤大小估计增大<25%或减少<50%；疾病进展，新病灶出现或原有病变估计增大≥25%；总有效率=(完全缓解病例数+部分缓解病例数)/总病例数×100%。(2)生活质量。以Karnofsky(KPS)功能状态评分标准评分，治疗后KPS评分较治疗前提高>10分为改善，治疗后比治疗前变化≤10分为稳定，治疗后比治疗前降低>10分为降低；生活质量改善率=改善病例数/总病例数×100%。(3)药品不良反应。参照1981年世界卫生组织制定的《化疗药物急性及亚急性毒性标准》，分为0—Ⅳ级进行判定，药品不良反应发生率=Ⅰ—Ⅳ级药品不良反应病例数/总病例数×100%[7]。本研究选取的不良反应为胃肠道反应和白细胞减少症。

1.1.5 排除标准：研究涉及以下任意1条即可排除。(1)干预措施中存在除复方苦参注射液以外的其他中医药疗法，如针刺穴位、合用其他中药；(2)全文未提及随机或随机方法偏倚风险为“高风险”；(3)治疗方案未提及具体干预措施(剂量、疗程等)；(4)对照组治疗方案混杂；(5)患者临床分期非Ⅲ—Ⅳ期；(6)动物实验。

1.2 文献检索策略

检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国生物医学文献服务系统(CBM)、中国生物医学文献数据库(SinoMed)、万方数据库、PubMed、EMBase和the Cochrane Library等数据库，检索时间为建库至2019年3月13日。检索词分为“非小细胞肺癌”“鸦胆子油乳注射液”和“随机对照研究”3个部分，检索策略为主题词和自由词相结合。发表语言不限。

1.3 数据提取与方法学质量评价

2名研究者独立阅读所收集的文献题目与摘要，去重和排除明显不符合纳入标准的研究，并阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准；如遇分歧，通过讨论或由第3名研究者决定。提取的数据主要包括：一般资料，如题目、作者姓名及发表日期；研究对象，如患者数量、年龄、性别、治疗前KPS评分、肿瘤类型和临床分期；干预措施，如中药注射剂名称、剂量及治疗周期；结局指标，如临床总有效率、生活质量改善情况及药品不良反应。采用Cochrane评价工具进行方法学质量评价，包括选择性偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚和其他偏倚等方面。每方面分为“高风险”“未知风险”和“低风险”3个等级，“高风险”指随机方法不对或未使用隐藏分组，或未使用盲法等；“未知风险”指文中未描述或不详；“低风险”指随机方法正确，运用适当盲法等[8]。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.2软件统计数据，二分类变量指标选用相对危险度(RR)表示，连续变量计量采用平均差(MD)表示，均计算95%置信区间(95%CI)。当P<0.05时认为组间差异明显，采用χ2检验分析考察研究间异质性，并用I2来评价异质性大小；P>0.1，且I2<50%时，采用固定效应模型进行合并分析，否则采用随机效应模型进行合并分析。若存在疗程、剂量及化疗药等临床或方法学异质性，则采用亚组分析或敏感性分析。如果纳入研究满足一定数量，则绘制倒漏斗图评估潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

初检出文献660篇，其中中文文献659篇、英文文献1篇；去重、阅读题目及摘要后排除明显不相关文献，共收集鸦胆子油乳注射液联合化疗方案治疗NSCLC的临床研究58篇；对初筛后可能符合标准的文献进一步阅读全文，排除个案报道及不符合纳入标准的文献；最终纳入文献18篇，均为已发表的中文文献，发表年限为2006年4月至2017年6月，见图1。

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的18篇文献[9-26]中，涉及NP方案8篇[9-16]，涉及GP方案6篇[17-22]，涉及TP方案4篇[23-26]；共1 419例患者，其中观察组患者727例，对照组患者692例；所有文献均报告了研究对象的数量和年龄，其中17篇[9-25](占94.44%)报告了研究对象的性别，14篇[9-10，13-20，23-26](占77.78%)报告了研究对象治疗前的KPS评分；所有文献对照组用药均为NP或GP或TP方案，观察组均为鸦胆子油乳注射液联合NP或GP或TP方案，见表1。

2.3 纳入文献的方法学质量评价

18篇文献均提及随机，但分别仅1篇采用随机数字表法[18]和随机抽签法[22]，因此，上述2篇随机序列产生的文献评为“低风险”，其余文献评价为“未知风险”；所有文献均未描述随机序列隐藏，故该项均评为“未知风险”；所有文献均未提及盲法，故该项均评为“未知风险”；纳入文献的数据完整性较好，且均无选择性报告，故上述2项均评为“低风险”。纳入文献的风险偏倚评价见图2。

图1 文献检索及筛选流程Fig 1 Retrieval and screening process of literature

图3 两组患者临床总有效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of total effective rate between two groups

图2 纳入文献的风险偏倚评价Fig 2 Risk bias assessment of included literature

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率：根据化疗方案的不同进行亚组分析。(1)NP方案亚组，共8篇文献[9-16]报告了临床总有效率，经异质性检验，P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。

结果显示，观察组患者的临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.18，95%CI=1.01～1.37，P=0.03)。(2)GP方案亚组，共6篇文献[17-22]报告了临床总有效率，经异质性检验，P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.26，95%CI=1.08～1.48，P=0.004)。(3)TP方案亚组，共4篇文献[23-26]报告了临床总有效率，经异质性检验，P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者临床总有效率的差异无统计学意义(RR=1.19，95%CI=0.93～1.52，P=0.16)。(4)三个亚组间无明显异质性(P>0.1，I2<50%)，故可将亚组结果合并，观察组患者临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.21，95%CI=1.10～1.34，P=0.000 2)，见图3。

2.4.2 生活质量：根据化疗方案的不同进行亚组分析。(1)NP方案亚组，共6篇文献[9-12，14，16]报告了生活质量改善情况，经异质性检验，P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者生活质量改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义(RR=2.52，95%CI=1.89～3.37，P<0.000 01)。(2)GP方案亚组，共4篇文献[17-20]报告了生活质量改善情况，经异质性检验，P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者生活质量改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义(RR=1.55，95%CI=1.28～1.88，P<0.000 01)。(3)TP方案亚组，共4篇文献[23-26]报告了生活质量改善情况，经异质性检验，P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者患者生活质量改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义(RR=1.72，95%CI=1.36～2.18，P<0.000 01)。(4)三个亚组间无明显异质性(P>0.1，I2<50%)，故可将亚组结果合并，观察组患者生活质量改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义(RR=1.85，95%CI=1.62～2.12，P<0.000 01)，见图4。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

注：①临床总有效率；②生活质量；③不良反应；④免疫功能；NR表示数据暂缺或未记录

Note: ①clinical total effective rate; ②quality of life; ③adverse drug reactions; ④immune function; NR indicates data is not available or not recorded

2.4.3 不良反应：(1)胃肠道反应。①NP方案亚组，共4篇文献[9-10，12-13]报告了胃肠道反应发生情况，经异质性检验，P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者胃肠道反应发生率的差异无统计学意义(RR=0.99，95%CI=0.80～1.24，P=0.94)。②GP方案亚组，共3篇文献[18-20]报告了胃肠道反应发生情况，经异质性检验，P<0.1，I2>50%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者胃肠道反应发生率的差异无统计学意义(RR=0.81，95%CI=0.60～1.10，P=0.18)。③TP方案，共3篇文献[23-25]报告了胃肠道反应发生情况，经异质性检验，P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者胃肠道反应发生率的差异无统计学意义(RR=0.77，95%CI=0.58～1.03，P=0.08)。④三个亚组间无明显异质性(P>0.1，I2<50%)，故可将亚组结果合并，两组患者胃肠道反应发生率的差异无统计学意义(RR=0.88，95%CI=0.75～1.02，P=0.08)，见图5。(2)白细胞减少。①NP方案亚组，共6篇文献[9-11，13-14，16]报告了白细胞减少发生情况，经异质性检验，P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者白细胞减少发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(RR=0.67，95%CI=0.57～0.79，P<0.000 01)。②GP方案亚组，共2篇文献[19-20]报告了白细胞减少发生情况，经异质性检验，P<0.1，I2>50%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者白细胞减少发生率的差异无统计学意义(RR=0.85，95%CI=0.70～1.02，P=0.08)。③TP方案亚组，共3篇文献[23-25]报告了白细胞减少发生情况，经异质性检验，P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者白细胞减少发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(RR=0.73，95%CI=0.61～0.88，P=0.000 8)。④三个亚组间无明显异质性(P>0.1，I2<50%)，故可将亚组结果合并，观察组患者白细胞减少发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(RR=0.72，95%CI=0.65～0.80，P<0.000 01)，见图6。

图4 两组患者生活质量比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis forest plot of comparison of quality of life between two groups

图5 两组患者胃肠道反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis forest plot of comparison of gastrointestinal reactions between two groups

2.4.4 发表偏倚评估：针对临床总有效率、生活质量改善情况绘制倒漏斗图，衡量文献的发表偏倚。图中的点在中线两侧分布数量不对称，且存在接近左侧线或右侧线的点，表明所纳入的文献存在一定的发表偏倚；还存在缺角现象，可能存在潜在的发表性偏倚；倒漏斗图的不对称性主要与发表偏倚有关，但也可能与缺少大样本临床对照式样等原因有关，见图7。

3 讨论

本研究结果显示，在西医常规化疗的基础上使用鸦胆子油乳注射液治疗NSCLC，可以明显提高临床总有效率，明显改善患者的生活质量，缓解化疗药的不良反应如白细胞减少症，优于单纯采用化疗；但鸦胆子油乳注射液联合化疗方案与单纯使用化疗方案的胃肠道反应发生率相近。

目前，数据库中共检索到3篇关于鸦胆子油乳注射液联合化疗治疗NSCLC的系统评价文献[27-29]，发表时间均为2013年以前。相比较而言，本研究存在一定的优势。首先，本研究的检索较为全面，一方面通过计算机检索各数据库建立至2019年3月13日的文献；另一方面，检索词分为鸦胆子油乳注射液、NSCLC和随机对照研究3个部分。其次，本研究纳入文献数量较多，且有较为严格的纳入、排除标准，一定程度上使原文献间基线一致、减少了发表偏倚。此外，本研究对临床总有效率、生活质量、胃肠道反应和白细胞减少症进行了综合分析，并根据对照组干预措施的不同进行亚组分析，使结果更加准确、严谨。最后，本研究严格控制了对照组干预措施仅为NP或GP或TP化疗方案，排除了合用其他中药或治疗手段等干预措施的研究，减少了因中药成分复杂或其他干预措施介入而导致的影响，使研究结果更加准确。

图6 两组患者白细胞减少发生率比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis forest plot of comparison of incidence of leukopenia between two groups

A.临床总有效率；B.生活质量改善A.clinical total effective rate; B.improvement of quality of life图7 文献发表偏倚倒漏斗图Fig 7 Funnel plot of literature publication

然而，本研究也存在一定局限性。首先，本研究中纳入的18篇文献均为中文文献，且只提及“随机”，未描述具体的随机分组方法，仅2篇文献提及使用随机数字表法或抽签法，纳入文献质量一般。其次，所纳入的文献在用药剂量、疗程方面有所差异，可能会导致一定程度的临床异质性。再次，由于纳入文献仅为公开发表且被数据库收录的研究，不包括相关灰色文献及正在进行的试验，可能会造成一定程度的偏倚。最后，本研究中总体文献质量不高、缺乏大样本随机对照试验数据等也可能是发表偏倚产生的原因。本研究建议：临床进行随机对照试验时，应增加是否使用盲法及分配隐藏的资料描述，并且规范试验中用药的剂量、疗程；同时，应进行更多大样本的随机对照试验，为鸦胆子油乳注射液联合化疗治疗NSCLC的临床研究提供更为可靠的科学依据。

综上所述，本研究对鸦胆子油乳注射液联合化疗治疗NSCLC进行了系统评价，结果显示，鸦胆子油乳注射液联合化疗可显著提高临床总有效率，改善患者生活质量，降低白细胞减少发生率。但本研究缺乏随机双盲对照试验，因此，仍需严谨的多中心、大样本的临床随机双盲对照试验，进一步评价鸦胆子油乳注射液联合化疗治疗NSCLC的有效性和安全性。