基于Meta分析的复方苦参注射液联合化疗方案治疗非小细胞肺癌系统评价研究Δ

陈 敏，倪梦蔚，周 唯，吴嘉瑞，彭胡麟玥

(北京中医药大学中药学院，北京 100102)

目前，肺癌是全球范围内死亡率较高的恶性肿瘤之一，80%的肺癌患者为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者，其中超过65%的患者在诊断出该病时已为Ⅲb—Ⅳ期，失去了手术治疗时机[1]。临床多采用以铂类药物为基础的化疗手段，如长春瑞滨(vinorelbine，NVB)+顺铂(cisplatin，DDP)(NP方案)、吉西他滨(gemcitabine，GEM)+DDP(GP方案)和紫杉醇(paclitaxel，TAX)+DDP(TP方案)等，但治疗效果不佳，胃肠道反应、白细胞减少等不良反应多有发生，严重者甚至会造成肝肾损伤。复方苦参注射液是由苦参、白土苓2味药提取精制而成的纯中药抗肿瘤制剂，主要功效为清热利湿、凉血解毒和散结止痛，在临床上被广泛用于中晚期恶性肿瘤如肺癌、肝癌、食道癌及乳腺癌等重症疾病的辅助治疗[2]。复方苦参注射液联合化疗治疗NSCLC的临床应用广泛，本研究基于Meta分析方法，系统评价了复方苦参注射液联合化疗治疗NSCLC的有效性和安全性，以期为临床治疗和合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验(randomized controlled trail，RCT)，无论是否使用盲法。

1.1.2 研究对象：符合病理学、细胞学或组织学的NSCLC诊断标准；性别、种族及国籍等不限；治疗前未接受化疗，也无化疗禁忌证；肝肾功能、血液学及心电图无明显异常者。

他还说，未来倍丰盐湖农业科技将针对不同区域、不同作物、不同需求，研发针对性产品，为种植大户和农场主提供作物解决方案，令产品更加精准，能够切实解决农民为之头疼的问题，将传统农资店做成“庄稼医院”。

1.1.3 干预措施：观察组采用复方苦参注射液联合化疗方案，对照组只采用化疗方案；化疗方案为NP或GP或TP方案。

初检得到521篇文献，通过阅读题目及摘要后排除明显不相关文献，剩余143篇；进一步阅读全文，排除不符合纳入标准的文献，最终纳入19篇文献，见图1。

1.1.4 结局指标：(1)临床总有效率。参照世界卫生组织关于实体瘤疗效评定标准[3]，分为完全缓解，即可见的病变完全消失>1个月；部分缓解，即单个病变肿瘤面积缩小≥50%，多个病变多个肿块中2个最大垂径乘积之和减少>50%；疾病稳定，病情无明显变化至少4周，肿瘤大小估计增大<25%或减少<50%；疾病进展，新病灶出现或原有病变估计增大≥25%；总有效率=(完全缓解病例数+部分缓解病例数)/总病例数×100%。(2)生活质量：以Karnofsky(KPS)功能状态评分标准评分，其中，治疗前后KPS评分波动≤10分为生活质量稳定，提高>10分为生活质量改善，降低>10分为生活质量降低；生活质量改善率=改善病例数/总病例数×100%。(3)不良反应：参照1981年世界卫生组织制定的《化疗药物急性及亚急性毒性标准》，分为0—Ⅳ级进行判定，药品不良反应发生率=Ⅰ—Ⅳ级药品不良反应病例数/总病例数×100%[4]。

2.4.3 不良反应：(1)胃肠道反应发生率。①NP方案亚组，共7篇文献[5-10，12]报告了胃肠道反应发生率，经异质性检验，P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者胃肠道反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(RR=0.71，95%CI=0.63～0.80，P<0.000 01)。②GP方案亚组，共4篇文献[13-15，17]报告了胃肠道反应发生率，经异质性检验，P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者胃肠道反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(RR=0.67，95%CI=0.55～0.82，P<0.000 1)。③TP方案亚组，共5篇文献[18-21，23]报告了胃肠道反应发生率，经异质性检验，P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者胃肠道反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(RR=0.69，95%CI=0.58～0.82，P<0.000 1)。④三个亚组间无明显异质性(P>0.1，I2<50%)，故可将亚组结果合并，观察组患者胃肠道反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(RR=0.70，95%CI=0.64～0.76，P<0.000 01)，见图5。(2)白细胞减少发生率。①NP方案亚组，共5篇文献[5-6，9-10，12]报告了白细胞减少发生率，经异质性检验，P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者白细胞减少发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(RR=0.71，95%CI=0.61～0.82，P<0.000 01)。②GP方案亚组，共4篇文献[13-15，17]报告了白细胞减少发生率，经异质性检验，P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者白细胞减少发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(RR=0.72，95%CI=0.60～0.86，P=0.000 2)。③TP方案亚组，共4篇文献[19-21，23]报告了白细胞减少发生率，经异质性检验，P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者白细胞减少发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(RR=0.75，95%CI=0.65～0.87，P=0.000 1)。④三个亚组间无明显异质性(P>0.1，I2<50%)，故可将亚组结果合并，观察组患者白细胞减少发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(RR=0.73，95%CI=0.66～0.79，P<0.000 01)，见图6。

慧理财旨在通过让专业投资智能化，采用大数据、云计算等技术，为投资者提供专业、实时、智能的理财产品和金融产品，通过从金融产品各方面出发进行智能分析，让每个人都能成为优秀的“基金经理”。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed、EMBase、the Cochrane Library、中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库及中国生物医学文献数据库(CBM)数据库建库至2019年3月13日的文献，获取复方苦参注射液联合化疗治疗NSCLC的RCT。检索词分为NSCLC、复方苦参注射液和随机对照研究3个部分，检索策略采用主题词和自由词检索相结合。

1.1.5 排除标准：研究涉及以下任意1条即可排除。(1)干预措施中存在除复方苦参注射液以外的其他中医药疗法，如针刺穴位、合用其他中药；(2)全文未提及随机或随机方法偏倚风险为“高风险”；(3)治疗方案未提及具体干预措施(剂量、疗程等)；(4)对照组治疗方案混杂；(5)患者临床分期非Ⅲ—Ⅳ期。

1.3 数据提取与方法学质量评价

2.4.2 生活质量：(1)NP方案亚组，共8篇文献[5-12]报告了生活质量改善情况，经异质性检验，P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者生活质量改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义(RR=1.41，95%CI=1.21～1.64，P<0.000 01)。(2)GP方案亚组，共2篇文献[13-14]报告了生活质量改善情况，经异质性检验，P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的生活质量改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义(RR=2.13，95%CI=1.45～3.14，P=0.000 1)。(3)TP方案亚组，共4篇文献[18-20，22]报告了生活质量改善情况，经异质性检验，P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者生活质量改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义(RR=1.57，95%CI=1.31～1.90，P<0.000 01)。(4)三个亚组间无明显异质性(P>0.1，I2<50%)，故可将亚组结果合并，观察组患者生活质量改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义(RR=1.54，95%CI=1.38～1.72，P<0.000 01)，见图4。

1.4 统计学方法

2.4.1 临床总有效率：(1)NP方案亚组，共8篇文献[5-12]报告了临床总有效率，经异质性检验，P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.44，95%CI=1.19～1.73，P=0.000 2)。(2)GP方案亚组，共5篇文献[13-17]报告了临床总有效率，经异质性检验，P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的临床总有效率明显优于对照组，差异有统计学意义(RR=1.44，95%CI=1.14～1.82，P=0.003)。(3)TP方案亚组，共6篇文献[18-23]报告了临床总有效率，经异质性检验，P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.42，95%CI=1.16～1.74，P=0.000 7)。(4)三个亚组间无明显异质性(P>0.1，I2<50%)，故可将亚组结果合并，观察组患者的临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.43，95%CI=1.27～1.61，P<0.000 01)，见图3。

高中语文课堂的提问内容多种多样，教师应将提问内容与语文教学目标紧密结合，注重提升学生的思维能力，重视学生的思考过程，从而强化学生的情感态度，树立正确的价值观。对于文学类文本的课堂提问而言，教师应抓住诗歌内容中具有欣赏性的高品位语言进行提问，从而引发学生与作者之间的情感共鸣。教师可以采取比较提问的方式，让学生感受文中的语言使用方法；通过读问结合的方式，引领学生领略文中的意境，体会作者情感。

在开放存取理念推动下，有条件的高校开始建立自己的机构知识库，主要就是收入师生在教学科研实践活动过程中产生的各类记录型知识成果。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

非金属夹杂物级别虽然不高，但在样品中心V形裂纹附近出现了硫化物类夹杂物（1级），非金属夹杂物的存在破坏了钢基体的连续性，严重影响钢的力学性能，产生应力集中，拉拔时不能与基体同步变形，在非金属夹杂物与基体结合部位引起应力集中，导致裂纹在此处萌生及扩展，最终导致盘条拉拔断裂。

2.2 纳入文献的基本特征

最终纳入19篇文献[5-23]，涉及1 539例患者，其中观察组患者787例，对照组患者752例；所有文献中，对照组均采用NP或GP或TP方案，观察组均采用复方苦参注射液联合NP或GP或TP方案。纳入文献的基本特征见表1。

2.3 纳入文献的方法学质量评价

19篇文献中，3篇[5，9，16]采用随机数字表法，故该3篇文献随机序列的产生评为“低风险”，其余文献评为“未知风险”；所有文献均未描述随机序列隐藏，故该项均评为“未知风险”；所有文献均未提及盲法，故该项均评为“未知风险”；所有文献数据完整性较好，均无选择性报告，故上述2项均评为“低风险”，见图2。

2.4 Meta分析结果

根据对照组干预措施的不同分为三个亚组。

采用RevMan 5.3软件统计数据，二分类变量指标选用相对危险度(RR)表示，计算95%置信区间(95%CI)。当P<0.05时，认为组间差异有统计学意义，采用χ2检验分析各研究间的异质性，并用I2评价异质性大小；P>0.1，且I2<50%时，采用固定效应模型进行合并分析；否则，采用随机效应模型进行合并分析。若存在疗程、剂量及化疗药等临床或方法学异质性，则采用亚组分析或敏感性分析。如果纳入研究满足一定数量，则绘制倒漏斗图评估潜在的发表偏倚。

图1 文献检索及筛选流程Fig 1 Retrieval and screening process of literature

图3 两组患者临床总有效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of total effective rate between two groups

图2 纳入文献的风险偏倚评价Fig 2 Risk bias of included literature

2名研究者独立阅读所收集文献的题目和摘要，去重和排除明显不符合纳入标准的文献，并交叉核对纳入试验的结果，对同一试验不同时期的结果报告或其他形式的重复发表报告，仅纳入最先发表的一篇；如遇分歧，通过讨论或由第3名研究者决定。提取的数据主要包括：一般资料，如题目、作者姓名、发表日期和文献来源；研究对象，如患者数量、年龄、性别、治疗前KPS评分、肿瘤类型和临床分期；干预措施，如中药注射剂名称、剂量及治疗周期；结局指标，如临床总有效率、生活质量及不良反应。采用Cochrane评价工具进行方法学质量评价，包括选择性偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚和其他偏倚等方面，每方面分为“高风险”“未知风险”及“低风险”3个等级。

问题不仅能促进学生的思考，提升学生的思维能力，同时具有趣味性的问题也可以激发学生的好奇心，让学生乐于去进行知识的学习和探究，并在学习中体验成功的乐趣.物理观念是学生走进物理世界，形成正确物理意识的必经之路，对于学生运用物理知识解释物理现象有着重要的作用.高中物理教师要以学生的兴趣为教学的出发点，通过设计具有趣味性和启发性的问题，开启学生的智慧，帮助学生形成正确的物理观念.

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

注：①临床总有效率；②生活质量；③不良反应；NR表示数据暂缺或未记录

Note: ①clinical total effective rate; ②quality of life; ③adverse drug reactions; NR indicates data is not available or not recorded

图4 两组患者生活质量改善情况比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis forest plot of comparison of quality of life between two groups

图5 两组患者胃肠道反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis forest plot of comparison of adverse drug reactions between two groups

2.4.4 发表偏倚评估：针对临床总有效率、生活质量改善情况绘制倒漏斗图，衡量文献的发表偏倚。图中的点在中线两侧分布数量不对称，且存在倒漏斗图右侧线外与接近左或右侧线的点，表明存在偏倚；还存在缺角现象，可能存在潜在的发表性偏倚；倒漏斗图的不对称性主要与发表偏倚有关，但也可能存在其他原因，如阴性结果的缺失及缺少大样本的临床对照试验等，见图7。

3 讨论

本研究结果显示，在NP或GP或TP化疗方案基础上联合应用复方苦参注射液治疗NSCLC，可以明显提高临床总有效率、改善患者生活质量，且有助于缓解化疗药的胃肠道反应、白细胞减少症等不良反应，优于单纯采用化疗。

NSCLC为恶性肿瘤，恶性程度较高。肺癌属于中医学中“痰饮”“肺积”“咯血”“咳嗽”“肺疽”及“胸痛”等，因正气不足，外邪侵犯肺脏，导致肺的功能失常，宣降失司，气机不利，血行受阻，津液不布，聚而成痰，痰凝气滞，瘀阻脉络，痰、湿、瘀、阻相互错杂，最终发为肿块[24]。NSCLC对化疗不太敏感，主要通过手术切除治疗。但晚期患者或老年、体力状态差的患者不能采取手术，多采取化疗。

目前，数据库中共检索到3篇复方苦参注射液治疗NSCLC的系统评价类文献[25-27]。相较而言，本研究存在一定优势。首先，本研究的检索数据库与检索策略较全面，检索时间为各数据库建库至2019年3月13日。其次，本研究有较为严格的纳入、排除标准，一定程度上可使原文献间数据基线一致、减少偏倚；且本研究纳入文献数量较多。第三，本研究结局指标包括临床疗效、生活质量和不良反应(胃肠道反应、白细胞减少)，并且根据对照组干预措施的不同对上述结局指标进行了亚组分析，使结果更为严谨。最后，本研究严格地控制了对照组干预措施仅为NP或GP或TP化疗方案，排除了合用其他中药、针灸等干预措施的研究，避免了因中药成分复杂或其他干预措施介入而导致的影响，使研究结果更加准确。

图6 两组患者白细胞减少发生率比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis forest plot of comparison of leukopenia between two groups

A.临床总有效率；B.生活质量改善A. clinical total effective rate; B. improvement of quality of life图7 文献发表偏倚倒漏斗图Fig 7 Inverted funnel plot of literature publication bias

本研究也存在一定的局限性。首先，本研究纳入的19篇文献均为中文文献，仅3篇说明了随机化方法，且所有文献均未说明是否采用了盲法以及是否实施分配隐藏，可能导致一定程度的偏倚。其次，纳入文献的剂量、疗程有差别，可能导致一定程度的临床异质性。最后，倒漏斗图提示纳入文献存在一定的发表偏倚，可能与总体文献质量不高、纳入文献数量偏少、总体样本量偏小及缺乏大样本随机对照试验数据支持等因素有关。本研究建议：临床进行随机对照试验时，应规范剂量、疗程，增加是否采用盲法及分配隐藏的描述资料；同时，应进行更多大样本的随机双盲对照试验，为中医药临床研究提供更可靠的科学依据。

综上所述，本次Meta分析结果表明，复方苦参注射液联合NP或GP或TP化疗方案治疗NSCLC的有效性和安全性均优于单纯使用化疗方案。但是，本研究缺乏随机双盲对照试验，欲科学且全面地评价复方苦参注射液临床应用的有效性及安全性，还需严谨的多中心、大样本的随机双盲对照试验作进一步证实。