原发性高血压患者血清尿酸和胱抑素C与心室重构的相关性

张亚利，吴桂平，刘兆奕，刘姗姗

（1.沈阳医学院研究生院2016级硕士研究生，辽宁 沈阳 110034；2.沈阳医学院附属第二医院心血管二病区）

原发性高血压是心血管疾病常见的危险因素，其发病率呈逐年上升趋势，其中约1/3的高血压患者伴有左心室重构［1］，高血压左心室重构是心血管不良事件重要的独立危险因素，与恶性心律失常、心肌缺血、心力衰竭、猝死等密切相关［2-3］，严重危害人类健康。高血压患者左心室重构的程度不仅取决于血压水平（尤其是收缩压水平），还与其他危险因素密切相关。研究表明，血清尿酸（UA）及胱抑素C（CysC）水平增高影响原发性高血压发生发展［4-5］,但血压的高低与UA、CysC及心室重构之间的关系，以及在原发性高血压患者中UA和CysC对心室重构的影响和预测作用目前缺乏大量的临床研究，并且其中的作用机制尚不十分清楚，药物降低UA和CysC的水平是否会延缓高血压患者左心室重构的进展也无明确结论。本研究的目的主要是分析高血压患者血清UA、CysC与血压水平和左心室重构的关系，并探讨血清UA和CysC水平是否可以作为原发性高血压患者左心室重构程度的危险因素及预测因子，为进一步研究药物降低UA和CysC的水平是否可以延缓原发性高血压患者心室重构的进程奠定基础。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年9月至2018年6月在沈阳医学院附属第二医院心内科住院的原发性高血压患者330例为研究对象，非高血压患者119例为对照组，2组患者在年龄、性别、TC、LDLC、TG等方面比较，差异无统计学意义，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 纳入标准 （1）认知功能正常，同意参与本研究并签署知情同意书。（2）所有高血压患者符合2010年修订版《中国高血压病防治指南》［6］中原发性高血压诊断标准（在未服用降压药的情况下，收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg，既往已明确诊断原发性高血压，目前正服用抗高血压药，血压＜140/90 mmHg者，亦诊断为高血压）。（3）所有非高血压患者血压符合收缩压90～139 mmHg且舒张压60～89 mmHg。

1.3 排除标准 （1）患有继发性高血压、急性心肌梗死、先天性心脏病、肺心病、心瓣膜病者；（2）患有甲状腺、肝脏、肾脏、胰腺疾病、心房颤动、严重心律失常及慢性消耗性疾病和恶性肿瘤者；（3）1周内服用过利尿剂等对尿酸影响较大的药物者。

1.4 观察指标及计算方法

1.4.1 血压测量 待测血压者于坐位安静休息5 min选择定期校准的水银柱血压计测量右上臂肱动脉血压，以柯氏第1音和第5音确定收缩压（SBP）和舒张压（DBP）水平。连续测量2次，每次至少间隔1～2 min，若2次测量的SBP或DBP读数相差≥0.67 kPa（1 mmHg=0.133 kPa），则相隔5 min后再次测量，读数取3次测量的平均值［6］。

1.4.2 生化指标检测 入院后所有受试者均测量血压、身高和体重，并计算体表面积（BSA）。于次日清晨空腹抽取肘静脉血5 ml，3 000 r/min离心10 min后分离血清，置-80℃冰箱中保存待测。应用生化检验仪（仪器型号717OS Automatic Analyzer）测定血清UA、CysC、空腹血糖（FBG）、血清肌酐（Cre）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）。

1.4.3 心脏结构测定 采用彩色多普勒超声心动图检查仪（PHILIPS IE33），于左心室长轴切面测定3个心动周期内的左室舒张末期内径（LVEDD）、室间隔厚度（IVST）和左室后壁厚度（LVPWT）等左心室重构指标，根据这些指标的具体数值计算出左心室质量（LVM）及左心室质量指数（LVMI），并用LVMI数值的大小来衡量心室重构的程度，即LVMI数值越大代表心室重构程度 越 重 。 计 算 公 式［7-8］：LVM（g）=0.8×1.04×［（IVST+LVPWT+LVEDD）3-LVEDD3］+0.6；BSA（m2）=0.0061×身高（cm）+0.0128×体重（kg）-0.1529；LVMI（g/m2）=LVM/BSA。

1.5 分级 根据2010年修订版《中国高血压防治指南》中高血压分级标准将原发性高血压患者分为高血压1级组90例、高血压2级组106例和高血压3级组134例。

1.6 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计量资料用均数±标准差表示，2组间比较采用独立样本t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析；计数资料用百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。两变量间关系采用Pearson直线相关分析；影响LVMI的多因素分析采用Logistic多元回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 原发性高血压组与非高血压对照组相关指标比较 2组患者在年龄、性别、TC、LDL-C、TG、FBG、Cre、BSA水平上比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；原发性高血压组患者的UA、CysC、LVMI、LVM水平显著高于对照组（P＜0.01），见表1。

表1 原发性高血压组与非高血压对照组一般资料比较（±s）

表1 原发性高血压组与非高血压对照组一般资料比较（±s）

项目t/χ2P男［n(%)］年龄（岁）TC（mmol/L）LDL-C（mmol/L）TG（mmol/L）FBG（mmol/L）Cre（μmol/L）BSA（m2）UA（μmol/L）CysC（mg/L）LVMI（g/m2）LVM（g）原发性高血压组（n=330）164（49.70）62.88±11.20 5.34±1.45 3.37±1.10 1.93±1.61 6.29±1.83 68.09±19.25 1.74±0.19 326.38±88.92 0.66±0.24 91.68±20.11 160.06±41.70对照组（n=119）54（45.38）62.68±10.41 5.08±0.93 3.17±0.85 1.68±0.93 5.96±1.24 64.71±12.95 1.72±0.17 247.52±65.52 0.52±0.14 71.09±12.38 122.21±23.95 0.653 0.168 1.813 1.773 1.607 1.833 1.776 0.956 8.846 5.917 10.475 9.357 0.419 0.866 0.071 0.077 0.109 0.068 0.076 0.338＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01

2.2 不同级别高血压患者的LVMI、UA、CysC水平的比较 不同级别（1-3级）高血压患者UA、CysC及LVMI水平随血压级别的升高而递增，差异均有统计学意义（P＜0.05）；高血压1-3级组患者UA、CysC及 LVMI水平均高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 不同级别高血压在LVMI、UA、CysC水平上的比较（±s）

表2 不同级别高血压在LVMI、UA、CysC水平上的比较（±s）

组别UA（μmol/L）CysC（mg/L）LVMI（g/m2）高血压1级组267.23±75.80 0.59±0.16 80.08±14.19高血压2级组320.20±85.27 0.63±0.30 90.23±17.22高血压3级组370.99±74.63 0.72±0.22 100.61±21.40对照组247.51±65.52 0.52±0.14 71.09±12.38 F P 66.428 19.230 69.620＜0.01＜0.01＜0.01

2.3 高血压患者SBP与UA、CysC、LVMI的相关性分析 经Pearson相关分析显示，高血压患者SBP与 UA、CysC、LVMI均呈正相关（r＝0.548、0.336、0.565，P＜0.05）；高血压患者 LVMI与 UA、CysC均呈正相关（r＝0.451、0.279，P＜0.05）。

2.4 原发性高血压患者LVMI与相关指标的Logistic多元回归分析 以LVMI为应变量（将LVMI高于平均值赋值为1，LVMI低于平均值赋值为0），以UA、CysC、SBP、TC、LDL-C、TG、FBG、Cre为自变量，行Logistic多元回归分析LVMI的影响因素，变量纳入标准为α＝0.05，排除标准为α＝0.10，结果显示UA、SBP进入回归方程，是影响LVMI的独立危险因素。见表3。

表3 LVMI与相关指标的Logistic多元回归分析

3 讨论

血清UA是体内嘌呤的代谢产物，被认为与心血管疾病密切相关。血清UA水平的升高能预测冠心病风险，血清高水平的UA是冠心病死亡的重要因素［9］，但UA在高血压心室重构中的具体作用及机制并不明确［10］。Jia等［11］发现经高脂饲料饲养的大鼠，UA的升高加快左心室肥厚的进展，Seki等［12］发现长期饮酒的高血压患者，UA与其高血压及左心室肥厚程度相关。本研究结果显示，在原发性高血压组为UA水平（326.38±88.92）μmol/L，明显要高于对照组[（247.52±65.52）μmol/L]，差异有统计学意义（P＜0.05），并且不同级别高血压患者UA及LVMI水平随血压级别的升高而递增，说明UA可能参与高血压的进展过程，而高血压的进展会加重心室重构的程度（本研究用UA与SBP相关性来说明UA与高血压相关性，是因为SBP是心脏收缩时血液对血管壁的侧压力的最高值，收缩压升高对心室重构意义更大）。经Pearson相关分析显示，左室重构与UA、SBP呈正相关（r=0.451、0.565，P＜0.05），并且通过Logistic多元回归分析可以说明UA、SBP是LVMI的独立危险因素，因此UA、SBP与心室重构存在明显关联，在心室重构过程中发挥重要作用。UA对LVMI的影响可能的机制一方面是体内生成UA时伴有大量活性氧生成，活性氧的增加可造成脂质过氧化和氧化应激，导致心肌内皮细胞损伤，同时血UA水平增高可使肾素血管紧张素系统激活，引起体内血管紧张素Ⅱ产生增多，从而导致血管平滑肌细胞过度增殖，心肌内皮细胞损伤和血管平滑肌细胞的过度增殖使心肌细胞肥大，造成左室肥厚，最终引起左室的重构［13-14］。另一方面从本研究总结出可能是血清长期高水平UA会对人体血压水平产生一定的影响，血压水平的上升将进一步改变心脏的形态结构，从而导致心室重构的发生。

CysC又称γ-微量蛋白，是一种小分子碱性非糖基化蛋白质，半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族的成员之一［15］。既往研究认为，血清CysC是评价肾功能损伤的一项敏感指标［16-17］，最近研究发现它还可能作为一些肾脏以外疾病的标志，如CysC浓度的增加与心血管事件有很强的独立相关性［18］，可能与心血管疾病的发生与发展有关。从本研究可以看出，在原发性高血压CysC水平组为（0.65±0.24）mg/L，要高于对照组[（0.52±0.14）mg/L]，差异有统计学意义（P＜0.05），不同高血压级别的患者随着血压级别的升高，CysC及LVMI指标也逐步增高，通过Pearson相关分析可以看出，左室重构与CysC呈正相关（r=0.279，P＜0.05），但Logistic多元回归分析表明CysC尚不能看作为影响LVMI的危险因素，说明CysC水平与心室重构可能存在关联，但不是对心室重构造成影响的最终决定因素，可以看出CysC与血压和心室重构之间的联系相对于UA较弱。有研究显示，在心肌胶原的降解过程中，CysC通过抑制内源性半胱氨酸蛋白酶的活性，改变心肌细胞外基质的弹力纤维与胶原纤维平衡，胶原蛋白过多累积且发生纤维化，会导致左心室重构的发生［19-21］。

原发性高血压患者出现左心室重构后会显著增加恶性心血管事件，因此应对原发性高血压患者发生心室重构的影响因素及预测因子进行研究，为进一步控制或降低这些影响因子从而延缓心室重构进程提供新思路。本研究发现，原发性高血压患者血清UA、CysC水平与血压水平、左心室重构指标之间密切相关，可能参与了原发性高血压的发生发展，进一步影响左心室重构的进程。血清UA、CysC水平可以作为评估原发性高血压患者左心室重构程度及预后的参考指标，为进一步研究药物降低血清UA、CysC水平是否延缓心室重构进程提供思路。