粒细胞集落刺激因子联合前列地尔在肝衰竭治疗中的应用观察

何志云　蒋莉

【摘要】 目的 观察粒细胞集落刺激因子联合前列地尔在肝衰竭治疗中的效果。方法 24例肝衰竭患者， 随机分为第一组、第二组和第三组， 每组8例。第一组采用病因治疗+保肝退黄+补充凝血因子+营养支持等综合治疗， 第二组采用综合治疗+前列地尔治疗， 第三组采用综合治疗+前列地尔+粒细胞集落刺激因子治疗， 观察并比较三组患者疗效。结果 治疗6个月后， 第一组有效率37.5%， 第二组有效率62.5%， 第三组有效率87.5%;三组患者治疗中均无明显不良事件发生。第二组有效率高于第一組， 但差异无统计学意义（χ2=1.000， P>0.05）;第三组有效率高于第二组， 但差异无统计学意义（χ2=1.333， P>0.05）;第三组有效率高于第一组， 差异具有统计学意义（χ2=4.267， P<0.05）。结论 内科综合疗法联合前列地尔与粒细胞集落刺激因子治疗肝衰竭， 安全有效， 且应用方便， 值得临床推广。

【关键词】 粒细胞集落刺激因子;前列地尔;内科综合治疗;肝衰竭

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.25.050

肝衰竭是临床常见的急危重症类型， 其病情进展快、并发症多、病死率高， 治疗难度较大， 且患者预后较差。目前临床上对于此类疾病缺乏有效的治疗方法， 虽然采用肝移植治疗可显著提高肝衰竭患者生存率， 但肝源短缺、术后并发症多及医疗费用高等原因限制了肝移植在我国的广泛应用。本研究选取24例肝衰竭患者， 分析采用病因治疗+保肝退黄+补充凝血因子+营养支持等综合治疗， 及联用前列地尔+粒细胞集落刺激因子进行治疗的疗效， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取本科2013年1月～2018年1月治疗的肝衰竭患者24例， 所有患者诊断均符合《肝衰竭诊疗指南（2012年版）》[1]， 且所有患者均伴有脾功能亢进， 有白细胞和（或）血小板减少表现， 符合应用粒细胞集落刺激因子的适应证。其中男17例， 女7例;年龄36～75岁， 平均年龄（51.5±7.9）岁;慢加急性肝衰竭16例， 亚急性肝衰竭8例;酒精性肝病肝衰竭11例， 乙型肝炎肝衰竭9例， 其他4例;平均总胆红素（TBIL）（287.54±94.81）μmol/L;平均凝血酶原活动度（PTA）（29.52±7.69）%。将所有患者随机分为第一组、第二组和第三组， 每组8例。

1. 2 方法 第一组采用病因治疗+保肝退黄+补充凝血因子+营养支持等综合治疗， 对于乙型肝炎肝衰竭进行抗病毒治疗， 对于酒精性肝病肝衰竭患者需戒酒， 采用异甘草酸镁、丁二磺腺苷蛋氨酸保肝退黄， 定期输注新鲜血浆或冷沉淀凝血因子， 适当补液维持有效血容量， 并提供足够热量、蛋白质、维生素的饮食。对并发症进行及时处理， 包括抗感染、适当利尿、防治肝性脑病等。第二组在第一组治疗方法的基础上联合前列地尔10 μg静脉滴注， 1次/d。第三组在第二组治疗方法的基础上联合粒细胞集落刺激因子100 μg皮下注射， 第1～5 天， 1次/d， 第5 天以后， 1次/3 d。三组患者均治疗6个月。

1. 3 观察指标及疗效判定标准 观察并比较三组患者疗效。疗效判定标准：①有效：临床症状改善， 精神、食欲好转， 乏力、腹胀等症状减轻， TBIL下降幅度≥50%， PTA>40%;②无效：临床症状无改善， TBIL下降幅度<50%， PTA≤40%， 或肝功能进一步恶化， 或放弃治疗、患者死亡。

1. 4 统计学方法 采用SPSS21.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

治疗6个月后， 第一组有效率37.5%， 第二组有效率62.5%， 第三组有效率87.5%;三组患者治疗中均无明显不良事件发生。第二组有效率高于第一组， 但差异无统计学意义（χ2=1.000， P>0.05）;第三组有效率高于第二组， 但差异无统计学意义（χ2=1.333， P>0.05）;第三组有效率高于第一组， 差异具有统计学意义（χ2=4.267， P<0.05）。见表1。

3 讨论

肝衰竭是由多种因素引起的严重肝脏损害， 发病时肝脏的合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍， 出现胆红素进行性上升、凝血功能障碍等表现， 且可同时伴有肝性脑病和腹水等表现的一种临床症候群。肝衰竭是临床常见的急危重症， 病死率极高。目前临床上主要依靠内科综合治疗手段控制病情， 但整体疗效欠佳， 因此常需配合其他措施治疗。人工肝支持系统治疗目前主要采用非生物型人工肝， 远期疗效不够理想， 且需人工肝设备， 治疗费用较高， 基层医院较难开展。肝移植可显著改善肝功能， 提高肝衰竭患者生存率， 但肝源短缺、术后并发症多及医疗费用高等原因限制了其在我国的广泛应用。本研究应用内科综合治疗（病因治疗、保肝退黄、补充凝血因子、营养支持）， 同时联用前列地尔、粒细胞集落刺激因子治疗肝衰竭患者， 取得了较好的疗效。

肝衰竭的病理生理过程复杂， 其本质是肝细胞的大量坏死， 导致肝脏失去了正常的代谢解毒功能， 造成肝内及血液内毒素及多种细胞毒性物质蓄积， 进而抑制了肝细胞的再生， 造成恶性循环。对于肝衰竭患者的治疗， 已知病因的应尽量去除病因或针对病因治疗。异甘草酸镁为抗炎保肝药， 具有减轻炎症、保护肝细胞的作用;丁二磺腺苷蛋氨酸有保肝解毒作用， 可促进胆红素排泄， 以达到退黄的效果;前列地尔主要成分为前列腺素E1， 可通过舒张血管、调节前列腺素与血栓素平衡， 达到改善肝脏病变患者的肝微循环、抗凝、促再生等效果[2]。粒细胞集落刺激因子有促进中性粒细胞系造血细胞的分化和成熟的作用， 近年来研究发现， 将其应用于肝衰竭的动物模型中， 可以明显提高生存率， 并且临床试验也取得了一定的效果。但粒细胞集落刺激因子在肝衰竭治疗中的作用机制仍在研究之中， 有研究显示粒细胞集落刺激因子可促进髓源性干细胞从骨髓释放入血。髓源性干细胞有分化成包括肝细胞在内的多种成体细胞的能力。当肝细胞严重受损后， 血液中的髓源性干细胞能反应性地移居于肝脏并分化成肝脏细胞， 对肝脏进行修复。在急性和慢性肝衰竭的动物模型上粒细胞集落刺激因子的疗效已经得到了证实， 应用粒细胞集落刺激因子治疗后， 暴发型肝衰竭的大鼠模型呈现了肝组织损伤减弱的表现， 同时肝细胞的再生能力得到加强[3]。

在治疗中很重要也很容易被忽视的是维持有效血容量和营养支持， 肝衰竭患者大多食欲差、进食少， 有效血容量不足， 因此需补充血容量， 可同时采用晶体液与胶体液进行补液[4]。为预防水肿及心功能不全等并发症， 可适當进行利尿治疗， 但不可过度利尿， 因为过度利尿会使有效血容量减少， 进而导致肝血流量减少、加重肝损害。肝细胞再生修复需要白蛋白等多种营养物质， 因此要注重患者的营养支持治疗， 还要注意补充热量， 热量不足则补充的白蛋白等营养物质会被机体作为热量提供物消耗掉[5， 6]。

本研究分别采用内科综合疗法、内科综合疗法联合前列地尔、内科综合疗法联合前列地尔与粒细胞集落刺激因子3种方法治疗肝衰竭， 结果显示， 第二组有效率高于第一组， 但差异无统计学意义（χ2=1.000， P>0.05）;第三组有效率高于第二组， 但差异无统计学意义（χ2=1.333， P>0.05）。分析其原因可能与纳入患者例数较少有关。第三组有效率高于第一组， 差异具有统计学意义（χ2=4.267， P<0.05）。证明内科综合疗法联合前列地尔与粒细胞集落刺激因子治疗肝衰竭患者疗效确切， 且三组患者治疗中均无明显不良事件发生， 证明此种方法治疗安全、无明显副反应， 且应用方便， 基层医院均可采用， 值得临床推广并扩大样本观察。

综上所述， 内科综合疗法联合前列地尔与粒细胞集落刺激因子治疗肝衰竭， 安全有效， 且应用方便， 值得临床推广。

参考文献

[1] 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组， 中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组. 肝衰竭诊治指南（2012年版）. 实用肝脏病杂志， 2013， 21（3）：210-216.

[2] Oe K， Araki T， Nakashima A， et al. Late Onset of Cholesterol Crystal Embolism after Thrombolysis for Cerebral Infarction. Japanese Journal of Medicine， 2010， 49（9）：833-836.

[3] 孙子健， 胡瑾华. 粒细胞集落刺激因子治疗肝功能衰竭机制研究进展. 肝脏， 2014， 19（10）：787-789.

[4] 胡振斌， 王凯萌， 姚凡， 等. 前列地尔联合舒肝宁治疗慢性肝衰竭疗效观察. 中西医结合肝病杂志， 2015， 25（2）：88-89.

[5] 姬会春， 张振江， 朱芳， 等. 前列地尔联合恩替卡韦治疗合并腹水的乙型肝炎肝衰竭效果观察. 临床肝胆病杂志， 2016， 32（11）：2151-2154.

[6] 林建辉， 张元芬， 陈明胜. 不同剂量前列地尔应用于肝衰竭患者的临床疗效观察. 中国医药指南， 2012， 10（16）：171-173.