中重度宫腔粘连分离术后不同方法预防再粘连的比较

欧妙娴 蒋亚玲 黄晓珍 徐俊翠 梁彩虹 刘明星

广州医科大学附属第三医院妇产科（广州510150）

宫腔粘连（intrauterine adhesion，IUA），即Asherman 综合征，指由创伤或炎症等原因导致子宫基底层损伤并引起肌壁粘连的疾病。宫腔镜下粘连分离术（transcervical resection of adhesions，TCRA）是IUA的首选治疗，但单纯TCRA 术后再粘连发生率高，在中重度患者中达21.6% ～62.5%［1］。术后辅助治疗是预防再次粘连的关键，但目前的辅助治疗方式对预防TCRA 术后再粘连形成作用有限。宫内节育器（intrauterine device，IUD）是最常用的物理屏障之一，但中重度TCRA 术后单纯使用IUD 复发率达35%～88.6%，并且含铜IUD 会增加宫内炎性反应而具有争议［2-3］。几丁糖是常用的半物理屏障之一，重度TCRA 术后单纯使用几丁糖粘连复发率达52.9%［3］。新型生物材料如干细胞、羊膜等仍处于研究阶段，价格昂贵且未在临床广泛使用。而由地塞米松、庆大霉素、糜蛋白酶等组成的防粘连剂在临床上常用于通液治疗，可以有效预防输卵管粘连［4］。子宫内膜结构与输卵管上皮结构相似，理论上防粘连治疗可以有效预防宫腔再粘连形成［5］。目前国内外尚无对防粘连剂对预防TCRA 术后宫腔再粘连形成的研究报道。因此，本研究旨在分析比较中重度IUA TCRA术后宫内注射防粘连剂联合IUD、宫内注射医用几丁糖联合IUD、单纯放置IUD 对预防再粘连的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2016年12月至2018年12月广州医科大学附属第三医院门诊手术室诊断为中重度并成功行TCRA的241 例初治患者。纳入标准：（1）年龄在20 ～40 岁；（2）体质量指数（body mass index，BMI）为18.5 ～23.9 kg/m2；（3）美国生育学会宫腔粘连评分标准（The American Fertility Society classifications of intrauterine adhesions，AFS）为中重度，即AFS 评分为5 ～12 分［6-7］；（4）无卵巢性、垂体性、下丘脑性闭经；（5）无宫腔镜检查、使用IUD、几丁糖、地塞米松、糜蛋白酶、庆大霉素等禁忌证；（6）无全身性疾病如感染性疾病、血栓性疾病及肝肾功能损害等不能耐受手术者；（7）取得患者同意并签署知情同意书。排除标准：（1）IUA 由子宫内膜结核、盆腔放疗、子宫血管栓塞及结扎等所致；（2）术前3 个月内使用过雌、孕激素或抗生素。本研究符合人体试验伦理学标准，并通过本院伦理委员会批准。所有数据来源于广州医科大学附属第三医院妇产科门诊IUA 数据库；所有患者均为匿名收集；所有数据仅用于统计分析。

1.2 分组按TCRA 术后预防再次粘连的方法分为A 组：空白组（n= 57）；B 组：IUD 组（n= 58）；C组：防粘连剂+IUD 组（n= 64）；D 组：几丁糖组+IUD（n=62）。A组术后不做任何宫腔内处理。B组TCRA 时即在宫腔放置圆形含铜IUD，IUD 于术后第2 个月再次行宫腔镜检查时取出。C 组术时宫腔放置同上IUD，并于术后1 周宫腔注入防粘连剂2 mL，术后患者平卧1 h。防粘连剂的组成为地塞米松5 mg、糜蛋白酶4 000 U、庆大霉素8 万U。D 组术时宫腔放置同上IUD，并于术后1 周宫腔注入几丁糖凝胶2 mL，术后患者平卧1 h。所有患者术后均予口服抗生素3 d 预防感染；术后均服用雌孕激素周期治疗2 个周期。

1.3 诊断标准诊断标准参考AFS 评分标准［6］。AFS 总分=IUA 累及范围分数+粘连类型分数+月经模式分数，1～4 分为轻度粘连，5～8 分为中度粘连，9～12 分为重度粘连。所有IUA 分离术及宫腔镜检查均由同一职称级别的两名医生进行，AFS 评分由手术医生评估计算并记录于手术报告中，在录入IUA 数据库前由同一经过培训的医生根据手术报告再次进行AFS 评分核对。见表1。

表1 AFS 评分标准Tab.1 The American Fertility Society classifications of intrauterine adhesions

1.4 手术方法手术选择在月经干净后2～7 d 进行，闭经者随时可进行。患者取膀胱截石位，静脉麻醉下行宫腔镜检查+TCRA 术。宫腔镜器械选择德国STOR 公司的电视摄像系统及其手术配件。灌流介质为5%的葡萄糖氯化钠。宫腔灌流速度为300 ～400 mL/min。膨宫压为120 ～140 mmHg。术中疏松粘连组织使用镜头钝性分离，粘连致密者使用微型剪或电刀分离。术后宫腔均恢复正常形态，双侧输卵管开口可见。

1.5 随访及疗效评估所有患者于第2 个月月经干净2～7 d 行二次宫腔镜检查，明确IUA 范围、IUA 程度、月经情况，计算患者AFS 改善值、再粘连率。其中，AFS 改善值=术前AFS 评分-术后AFS评分，再粘连率=（再粘连人数/总人数）×100%，其中第二次宫腔镜检查中AFS＞0 分认为宫腔再发粘连，均需再次粘连分离。

1.6 统计学方法采用SPSS 21.0 系统软件进行统计学分析，计量资料以表示，采用方差分析；计数资料以百分比表示，采用卡方检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组患者一般资料比较患者平均年龄（33.01±5.02）岁，平均怀孕次数为（2.50±1.51）次，平均分娩次数为0.46 ± 0.56；双侧卵泡个数（AFC）≥5 个者共54 例，≥12 个者共69 例；共202 例患者有宫腔刮宫史，其中1 次刮宫史有57 例，2 次有113例，≥3 次有32 例；共158 例患者有流产史，其中72 例为复发性流产；共202 例中度IUA 患者，39 例重度IUA 患者；第一次宫腔镜检查AFS 评分平均为（6.93 ± 1.83）。在年龄、AFC、怀孕次数、分娩次数、既往刮宫次数、既往妊娠情况、粘连分度等方面比较，4 组患者基础资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 4 组患者的一般资料Tab.2 Basic characteristics among 4 groups 例（%）

2.2 术后再粘连率比较空白组、IUD 组、IUD+防粘连剂组、IUD+几丁糖组患者术后宫腔再粘连率分别为61.4%、60.3%、42.2%、40.3%，术后无再粘连率分别为38.6%、39.7%、57.8%、59.7%，差异有统计学意义（P＜0.05）。行两两比较，防粘连剂+IUD 组的再粘连率与几丁糖+IUD 组无显著差异（P＞0.05），均显著低于IUD 组（P＜0.05）及空白组（P＜0.05）；而IUD 组和空白组的术后再粘连率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.3 术后AFS 评分比较空白组、IUD 组、IUD+防粘连剂组、IUD+几丁糖组4 组患者第一次AFS评分比较，差异无统计学意义（P＜0.05）。TCRA术后4 组AFS 改善值分别为（4.15 ± 1.65）、（4.33 ±2.42）、（5.48 ± 2.09）、（5.82 ± 2.00），差异有统计学意义（F= 9.724，P＜0.05）。再进行两两比较，防粘连剂+IUD 组的AFS 平均改善值与几丁糖+IUD 组相同（P＞0.05），其差值均数的95%CI为（-0.38，1.06）；防粘连剂+IUD 组显著优于IUD 组（P＜0.05）及空白组（P＜0.05），95%CI分别为（0.75 ～2.23）、（0.92 ～2.41）；防粘连剂+几丁糖组也优于IUD 组（P＜0.05）及空白组（P＜0.05），95%CI分别为（0.42 ～1.89）、（0.59 ～2.06）；而IUD 组和空白组差异并无统计学意义（P＞0.05），95%CI（-0.59，0.93）。见表4。

表3 4 组患者术后再粘连的疗效比较Tab.3 Comparison of re-adhesion among 4 groups 例（%）

表4 4 组患者的AFS 评分比较Tab.4 Comparison of AFS scores among 4 groups±s

表4 4 组患者的AFS 评分比较Tab.4 Comparison of AFS scores among 4 groups±s

组别A 组B 组C 组D 组F 值P 值第一次AFS 评分6.67±1.60 6.72±1.78 7.09±2.01 7.19±1.83 1.241 0.295第二次AFS 评分2.51±2.51 2.44±2.70 1.61±2.49 1.37±2.00 3.263＜0.05 AFS 改善值4.15±1.65 4.33±2.42 5.48±2.09 5.82±2.00 9.724＜0.05

2.4 不良反应241 例患者手术过程均顺利，未发生水中毒等并发症，术后治疗均无出现明显不良反应。几丁糖及防粘连剂均顺利注入宫腔。IUD 均顺利置入宫腔，复查宫腔镜时IUD 均顺利取出。

3 讨论

本研究结果表明，对于中重度IUA的患者，宫腔放置IUD 联合注射防粘连剂或注射几丁糖效果相近，均比单纯放置IUD 更有效。而IUA 分离术后单纯放置IUD，第二次宫腔镜检查AFS 改善值最小，再粘连发生率最高。即中重度IUA 分离术后，防粘连剂+IUD 效果等同于几丁糖+IUD，优于IUD及空白组。

宫腔注射防粘连剂应用于预防TCRA 术后再粘连为首创。本研究中，防粘连剂由庆大霉素8 万U、糜蛋白酶4 000 U、地塞米松5 mg的溶剂组成，在外科手术中预防粘连疗效显著［8］。在国内外，将药物溶剂应用于妇科盆腔手术，可以有效减轻粘连，但目前关于宫腔内直接使用药物溶剂治疗的研究有限［4］。本防粘连剂常用于输卵管通液，可以有效预防输卵管堵塞再通术后再发粘连，改善输卵管功能。国外一项RCT 研究表明，对于不明原因的不孕患者，使用激素及抗生素进行输卵管通液术可以增加妊娠率，这可能与减轻组织水肿及炎症反应有关［8］。另外，从宫颈行输卵管通液术时通液剂会长时间停留于宫腔，可以使得药物与子宫内膜充分反应。同时，子宫内膜与输卵管上皮组织来源相似，与药物作用机制相近［5］。由以上结果可知，本中心使用的防粘连剂可以有效预防宫腔再粘连形成。

本研究中的防粘连剂粘连有以下特点。首先，由地塞米松、庆大霉素、糜蛋白酶组成等的防粘连剂可以有效抗炎。炎性反应是形成IUA的重要机制之一，炎性反应使正常细胞失去正常黏附作用并纤维化，形成粘连组织，而抗炎治疗在预防宫腔再发粘连中有重要作用［9］。在WU 等［10］的一项动物实验中表明，使用含有地塞米松的溶剂直接注入治疗，可以增加组织表面毛细血管的生成，促进组织再生，减轻手术等多重创伤造成的小鼠腹腔的粘连，并且未见明显并发症，具有安全性。革兰阴性杆菌是引起子宫内膜炎性反应的重要菌群，而庆大霉素主要抗菌谱为敏感革兰阴性杆菌［11］。糜蛋白酶可以水解坏死的蛋白质。注入的物质可以保留在术后的宫腔、输卵管及盆腔中，其综合抗炎可以减轻宫腔内的炎性渗出，减轻纤维化形成，并减少组织损伤的炎症反应及由此引起的粘连形成［8］。其次，操作时间为分离术后第7 天。文献报道，最早于术后第5 天就可以发现疏松粘连开始形成，术后5 ～7 d 是IUA 形成的高峰期［12］。本研究在术时放置IUD，同时于术后第7 天宫腔注入几丁糖或防粘连剂。在粘连形成高峰期利用药物的流动性可以分离正在形成的粘连带并分离子宫前后壁。最后，防粘连剂经济实用。生物膜、Interceed 等价格昂贵并且为植入物，会引起不同程度的细菌黏附反应［13］，而防粘连剂成本低廉，同时具有抗炎防粘作用，可以在临床广泛应用。

中重度TCRA 术后综合治疗方法效果优于单一治疗。在IUD的选择上，本研究选择金属圆环，是因为其在临床上应用广泛并且价格低廉，另外，IUD 可以机械性支撑子宫前后壁，减少子宫前后壁直接接触及粘连形成。但是，含铜圆形IUD 由于其体表面积有限且会使子宫内膜释放TNF-α等炎性因子引起胚胎丢失而引起争议［14］。联合使用防粘连剂抗炎治疗理论上能减轻含铜IUD 引起的炎性反应。同时，溶剂因其流动性还可以分布于IUD 未触及之处，可巩固分离效果。因此，IUD 与流动的防粘连剂或几丁糖联合使用可以优势互补，比单一使用IUD 治疗更有效。王丹等［3］表明，TRCA 术后几丁糖与IUD 联合使用比单独使用几丁糖或IUD 更有效，几丁糖组与IUD 组在重度粘连患者中再粘连率为69.6%。此结果与本研究结果相符，本研究为中重粘连患者，IUA 再发生率为42.2%，较重度粘连患者发生率低。对于中重度IUA，单纯使用球囊、IUD、几丁糖、雌孕激素等可以一定程度预防再粘连的发生，但是部分严重的内膜的损伤是不可修复的，需要多种方式综合治疗［7］。

另外，本研究存在缺点。首先，本次为回顾性分析，部分资料缺失，但本研究在纳入患者时严格遵循纳入标准并剔除了资料不全的患者。其次，本研究未对比单纯使用防粘连剂与单纯使用几丁糖的疗效，但国内外大部分文献都证明了单纯使用几丁糖的治疗疗效有限［3，15］。而防粘连剂为首次应用于预防IUA 再发生，其单纯使用疗效如何亦需要进一步研究证实。

综上所述，对于中重度粘连的患者，可以联合使用IUD 及由地塞米松、糜蛋白酶及庆大霉素混合的防粘连剂或者几丁糖，均可以有效降低粘连程度及再粘连发生率，研究具有创新性及临床现实意义，后续需要进行前瞻性对照研究证实。