基于处方案例探讨复方磺胺甲噁唑用于复发性尿路感染的临床价值

李六水 孙辉

[摘要]复方磺胺甲噁唑是磺胺甲噁唑与甲氧苄啶组成的复方制剂，其中的2种组成成分的药代动力学特征相类似，药效动力学上相互协同。尽管细菌耐药率不断升高，但复方磺胺甲噁唑在敏感菌导致的尿路感染、肠道感染及呼吸系统感染等方面仍占有一席之地，也是卡氏肺孢子菌肺炎的首选药物。基于一则使用复方磺胺甲噁唑治疗复发性尿路感染的临床处方案例，详细探讨复发性尿路感染的病原学、抗感染治疗、使用复方磺胺甲噁唑治疗的相关文献评价及其目前的临床应用价值。

[关键词]复方磺胺甲噁唑;复发性尿路感染;临床价值;处方点评

[中图分类号]R 691.3[文献标志码]A[文章编号]1005-0310（2019）03-0073-05

Abstract： The compound sulfamethoxazole is a compound preparation composed of sulfamethoxazole and trimethoprim， the pharmacokinetic characteristics of the two components are similar， and the pharmacodynamics are synergistic. Despite the increasing resistance rate， the compound sulfamethoxazole still has a place in the urinary， intestinal and respiratory infections caused by sensitive bacteria， and is also the drug of choice for Pneumocystis carinii pneumonia. Based on a specific prescription case， the etiologythe anti-infective therapy of recurrent urinary tract infection， the relevant literature review and current clinical application value of compound sulfamethoxazole in its treatment were discussed in detail in this article.

Keywords： The compound sulfamethoxazole; Recurrent urinary tract infection; Clinical application value; Prescription review

磺胺類抗菌药是一类以对氨基苯磺酰胺为基本化学结构的人工合成类广谱抑菌药，分子结构中含有苯环、磺酰胺基和对位氨基[1]。该类药物的发现和临床应用较青霉素、链霉素早，迄今已有80余年的历史。德国科学家格哈德·多马克（Gerhard Domagk，1895—1964）也因发现了磺胺类抗菌药而获得1939年的诺贝尔生理学或医学奖[2]。随着青霉素和其他抗菌药物的相继问世，磺胺类抗菌药的地位有所降低，临床应用范围明显受限。但是，这类药物迄今仍被应用于临床，对流行性脑脊髓膜炎、卡氏肺孢子菌肺炎、尿路感染等感染性疾病的疗效显著，在临床抗感染中仍占有一席之地。

复方磺胺甲噁唑（Compound sulfamethoxazole）又称复方新诺明，是磺胺类抗菌药中的重要品种和代表药，它是由磺胺甲噁唑与甲氧苄啶按5∶1比例组成的复方制剂，其中包括的2种组分在药代动力学特征上相类似，口服均吸收迅速、完全，在体内分布广泛，易透过血脑屏障，在脑脊液中可达有效治疗浓度，脑膜有炎症时可达同期血药浓度的80%～90%，脑膜无炎症时可达血药浓度的50%[3]。磺胺甲噁唑消除t1/2为10～12 h，甲氧苄啶消除t1/2为11 h，血药浓度时程相一致[4];二者在药效学上相互协同，磺胺甲噁唑抑制二氢叶酸合成酶，甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，二者在复方磺胺甲噁唑中合用，可对细菌的叶酸代谢形成双重阻断，抗菌活性增强，抗菌谱扩大，并可减少细菌耐药的发生，对其他磺胺类抗菌药耐药的细菌如大肠杆菌、志贺菌属对复方磺胺甲噁唑仍敏感。然而，近年来对复方磺胺甲噁唑耐药的细菌亦呈增多趋势。目前，该药主要用于敏感菌引起的尿路感染、肠道感染、旅游者腹泻、2岁以上小儿急性中耳炎、成人慢性支气管炎急性发作等，也是卡氏肺孢子菌肺炎的首选药物[5]。复方磺胺甲噁唑的不良反应主要包括泌尿系统损害、过敏反应、神经系统反应、血液系统毒性和肝脏毒性以及消化道不适等，此外，由于复方磺胺甲噁唑可与胆红素竞争蛋白结合部位，可使游离胆红素升高，由于新生儿肝功能不完善，故易发生高胆红素血症和新生儿黄疸，甚至可能发生核黄疸。本文将根据一则使用复方磺胺甲噁唑治疗复发性尿路感染的具体处方案例，详细探讨复发性尿路感染的病原学、抗感染治疗、使用复方磺胺甲噁唑治疗的相关文献评价及目前应用该药治疗的临床价值。

1临床处方实例

患者史某，女，28岁，体质量60 kg，因“尿频、尿急、尿痛、尿道烧灼感2天”于2017年9月10日初次就诊。患者5个月前（2017年4月）性生活后自觉尿痛、尿急、尿道烧灼感，自行服用“泌淋清胶囊”（1次3粒，一日3次）后明显缓解，未予其他治疗;2天前于劳累、口干后，自觉尿少、尿频、尿急、尿痛、尿道烧热不适，充分饮水后略有改善，自服“泌淋清胶囊”（1次3粒，一日3次）后症状改善仍不明显，就诊于妇产科，排除“阴道炎”“生殖器溃疡”“淋病”诊断。患者自发病以来，无肉眼血尿、脓尿，无寒战、发热，无恶心、呕吐，自觉轻微腰痛。既往体健，无月经不调史，无外伤史，无肾小球疾病史，无近期用药史。否认食物、药物过敏史。体格检查：耻骨上区压痛（+），腰部压痛可疑（+），其余无阳性发现。尿常规检查显示：尿白细胞计数32/μL（0～25/μL），尿蛋白（-），透明管型0/LP，颗粒管型0/LP;尿路平片（KUB）未见上尿路结石或畸形。未行尿培养、泌尿系超声、静脉尿路造影（IVU）、膀胱镜等检查。门诊考虑诊断为“急性膀胱炎，复发性尿路感染急性发作可能”，治疗上予复方磺胺甲噁唑片960 mg，2次/日，口服;并嘱避免劳累，多休息，用药期间多饮水。

2处方分析

2.1复发性尿路感染概况

尿路感染是发生于泌尿系统的感染性疾病，是指病原微生物在肾脏、输尿管、膀胱和尿道异常繁殖所致的急性或慢性炎症，它是泌尿外科最常见的疾病之一。尿路感染依据不同的标准具有不同的分类方法，如根据感染部位分为上尿路感染（感染累及肾、肾盂及输尿管）和下尿路感染（感染累及膀胱和尿道）[6]，根据临床表现分为单纯性尿路感染、复杂性尿路感染、反复发作性尿路感染、无症状性菌尿和尿道综合征[7]。因女性尿道短阔且与外生殖器毗邻，故女性尿路感染的发病率和复发率都显著高于男性[8]。

尿路感染如果半年内发作≥2次，或1年内发作≥3次，即可诊断为反复发作性尿路感染，或称复发性尿路感染（recurrent urinary tract infections，RUTIs）[9]。RUTIs是常见的社区感染，极易反复发作，迁延不愈，以育齡期女性和老年人更为多见[10]。即使是尿路结构和功能正常的健康成年女性，RUTIs也很常见，约27%的尿路感染患者可在6个月之内再次发作，而3%的患者6个月内感染发作可≥3次[11]。此外，各种类型的尿路感染治疗不当均可发展为RUTIs。RUTIs通常包括再发（relapse）和再感染（reinfection）[10]。再发或称再燃、复发、细菌持续存在（bacterial persistence），是指尿路感染痊愈后2周之内出现与上次感染相同的致病菌导致的再次感染;再感染或称重新感染，是指在尿路感染痊愈后由不同致病菌导致的再次感染，或在尿路感染痊愈后的2周之后再次出现相同致病菌的感染[7， 10， 12-13]。

该患者尿路感染症状在2017年4月至2017年9月的5个月时间内共发作2次，即半年内发作2次，结合患者临床症状和体征，可以考虑诊断为复发性尿路感染（RUTIs），本次在劳累、口干等诱因下急性发作。门诊因尿路感染就诊的患者中绝大多数为急性膀胱炎。

2.2RUTIs的病原学

导致RUTIs的病原菌主要为大肠埃希菌、腐生葡萄球菌，偶见奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属及肠球菌属等，其中最常见的为大肠埃希菌[13]。病原菌以单一菌种多见，但在复杂性尿路感染可见两种以上细菌混合感染，并可合并厌氧菌及真菌感染[7]。

由于抗菌药物的广泛应用，导致尿路感染的菌种及其耐药性正在发生变化，产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和耐万古霉素肠球菌的比例有所增多。在医院获得性尿路感染中，大肠埃希菌所占比例略有降低，但仍为首位致病菌[7]。

2.3RUTIs的抗感染治疗

尿路感染的治疗目的在于消灭病原菌，缓解临床症状，防止感染扩散甚至损害肾功能[6]。《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》[14]指出：RUTIs的经验治疗宜选哌拉西林/他唑巴坦、氨苄西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉维酸等。《中国女性尿路感染诊疗专家共识》[7]指出：RUTIs的初次治疗方案与单纯性尿路感染相同，反复发作者需根据清洁中段尿培养的病原学结果选择敏感的抗菌药物。《尿路感染诊断与治疗中国专家共识（2015版）》[15]指出：对于RUTIs的治疗，应区分患者是细菌持续存在还是再感染，若是细菌持续存在，则多为复杂性尿路感染（即指尿路感染同时伴有获得感染或者治疗失败风险的合并疾病，如泌尿生殖道的结构或功能异常，或其他潜在疾病[16]），应参照复杂性尿路感染治疗原则，采取外科手术方式去除或治疗感染灶并给予相应的抗菌药物治疗;再感染患者，通常尿路解剖和功能是正常的，治疗主要分为急性发作期的治疗和发作间期的预防。

急性发作期的治疗可采用短程疗法，可选用磷霉素氨丁三醇、匹美西林、呋喃妥因、喹诺酮类、第二代或第三代头孢菌素等[13， 15]。绝大多数患者经单剂疗法或3日疗法治疗后，尿菌可转阴[13]。对大肠埃希菌产ESBLs高的地区，初次治疗可选用含β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂、氟喹诺酮类或碳青霉烯类等药物[16]。应用抗菌药物的同时，可口服碳酸氢钠片，碱化尿液、抑制细菌生长[7]。

2.4复方磺胺甲噁唑治疗RUTIs急性发作的相关文献评价

《ABX指南：感染性疾病的诊断与治疗》[12]指出：大肠埃希菌对复方磺胺甲噁唑总体耐药率低于20%的地区，应将其作为RUTIs急性发作的首选药物，剂量为960 mg，2次/日;对磺胺类过敏或总体耐药率大于20%的地区，可选择环丙沙星或左氧氟沙星，避免使用莫西沙星（尿中浓度低）。CHINET中国细菌耐药性监测结果显示：2014—2016年，大肠埃希菌对复方磺胺甲噁唑的耐药率分别为59.1%、58.1%和56.4%[17-19]，2017年的监测结果显示，36 735株大肠埃希菌对复方磺胺甲噁唑的耐药率为55.7%[20]。连续多年国内大肠埃希菌对复方磺胺甲噁唑耐药率均远高于20%，提示近年来我国不宜将复方磺胺甲噁唑作为RUTIs急性发作经验性治疗的首选药物。故正如美国感染疾病学会（IDSA）以及欧洲临床微生物学和感染疾病学会（ESCMID）2010年更新的《女性急性单纯性膀胱炎和肾盂肾炎国际临床实践指南治疗》[21]中指出的：“传统上将复方磺胺甲噁唑作为女性急性单纯性膀胱炎治疗的一线药物，并在IDSA指南中被推荐;然而，泌尿系病原体对复方磺胺甲噁唑的耐药率不断升高，尤其是在美国以外的地区;有证据显示，细菌体外耐药往往导致临床治疗失败。因此有必要修改这一推荐。”大肠埃希菌对复方磺胺甲噁唑的耐药率增高，可能与长期把磺胺类药物作为泌尿系感染经验治疗的首选药物广泛使用导致耐药菌株增加有关[22]。

2.5复方磺胺甲噁唑在RUTIs中的应用价值

复方磺胺甲噁唑为广谱抑菌药，且主要经肾小球滤过和肾小管分泌，尿液中的药物浓度明显高于血药浓度，可用于RUTIs发作间期的预防。

1） 长期预防。在急性发作治疗后1～2周，尿培养阴性后可以开始采用低剂量、长疗程抑菌疗法。预防用药方案为复方磺胺甲噁唑240 mg口服，每24 h或48 h一次，常为睡前顿服，或甲氧苄啶100 mg口服，每24 h 2次[12，15]。至于药物治疗疗程，《尿路感染诊断与治疗中国专家共识（2015版）》[15]指出应“长期服用3～6个月”，《ABX指南：感染性疾病的诊断与治疗》[12]、中华医学会《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》（2014年版）[13]和《协和抗感染手册》[23]均指出，该方案应连续应用6～12个月。若停药后仍反复发作，则应延长用药时间。长期用药时，为防止肾功能损害，应适当增加液体摄入量。

2） （女性）性生活后预防。与性生活相关的RUTIs患者，可于性生活后2 h内单次服用复方磺胺甲噁唑240 mg预防RUTIs反复发作[15]。值得一提的是，《ABX指南：感染性疾病的诊断与治疗》[12]指出，采用复方磺胺甲噁唑进行RUTIs的长期预防或性生活后预防应针对在大肠埃希菌对该药总体耐药率低于20%的地区，但其他的指南或专家共识均未指出。此外，《中国女性尿路感染诊疗专家共识》[7]提到，对于常规抗菌药物治疗无效的RUTIs反复发作患者，可给予复方磺胺甲噁唑持续性治疗，口服 6～12个月至停药，再评估病情。

综上，该患者因尿频、尿急、尿痛等尿路感染症状初次就诊，结合患者既往史和体征，考虑诊断为“急性膀胱炎，复发性尿路感染急性发作可能”，经验性治疗采用复方磺胺甲噁唑口服，剂量为960 mg，2次/日。导致RUTIs的病原菌最常见的为大肠埃希菌，而结合国内外大肠埃希菌对复方磺胺甲噁唑高耐药率的现状，并根据相关文献的评价，可以认为经验性治疗采用复方磺胺甲噁唑不适宜，即该处方为不适宜处方，属于遴选药品不适宜。经验性治疗可以选用的药品包括磷霉素氨丁三醇、喹诺酮类、第二代或第三代头孢菌素等。但复方磺胺甲噁唑在RUTIs发作间期的预防等过程中仍具有一定的临床应用价值。

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（责任编辑李亚青）