新辅助化疗联合微创手术治疗局部进展期食管癌安全性及远期疗效分析

郑晓东 张卫民 侯建彬

食管癌治疗是以手术为基础的多学科综合治疗，对于潜在的可切除的局部进展期食管癌患者，单纯手术5年生存率不足30%[1]，究其原因，与较低的R0切除率密切相关[2]。目前国内外文献报道普遍认为，术前化疗/放化疗可显著提高R0切除率[2～6]，但生存获益尚存在争议[7～10]。由于开放性食管癌切除术并发症及死亡率高，新辅助化疗联合微创手术能否显著降低局部进展期食管癌围手术期并发症发生率、死亡率及延长生存时间成为研究的热点。本研究通过对328 例局部进展期食管鳞状细胞癌患者围手术期临床资料进行回顾性分析，旨在对新辅助治疗联合MIE 的安全性、可行性、远期治疗效果作出评价。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选取我院2013年3月～2016年1月初诊食管鳞状细胞癌患者328 例，常规行超声胃镜、头/胸/腹部CT 或MRI、颈部彩超、ECT 等检查，进行准确cTNM 分期。按患者自愿的原则分为新辅助化疗联合微创治疗组（nCT+MIE）和单纯手术组（MIE）。MIE 组170 例，手术采用McKeown 术式，nCT+MIE 组158 例，新辅助化疗方案采用顺铂联合紫杉醇，微创手术方式同MIE 组。两组一般临床资料无显著统计学差异。见表1。

表1 328 例中晚期食管鳞状细胞癌临床资料（n）

纳入标准：术前病理确诊为食管鳞状细胞癌；年龄≤75 岁；肿瘤分期ⅡB～ⅣA 期（第8 版AJCC 分期）；机体功能状态评分（KPS）≥70 分；未经任何治疗；经内科医生评估，能耐受化疗及手术治疗；经我院医学伦理委员会同意；家属/患者签署知情同意书。排除标准：证实有远处转移的患者；合并心、肝、肺功能不全等化疗禁忌证者。

1.2 治疗方法 MIE 组：胸腹腔镜联合McKeown 手术方式：①胸部手术阶段：全身麻醉，半俯卧位，双腔气管插管左侧单肺通气，四孔操作，使用电凝钩及超声刀自下而上完成膈食管裂孔至胸顶食管游离，清扫纵隔淋巴结，结扎胸导管。②腹部操作：建立人工气腹，压力9～12mmHg，使用超声刀完成腹段食管及胃的游离，打通胸腔，关闭气腹，延长剑突切口至5～7cm，将胃拉出腹腔进行管状胃制作。③颈部操作：头偏向右侧，平行左胸锁乳突肌前缘切5cm 切口，将食管及管状胃拉出，行全层器械端-侧吻合术。关腹前置胃管及鼻胃肠管，完成手术。nCT+MIE 组：①化疗方案：紫杉醇135mg/m2，静脉滴注3～4h，d1；顺铂30mg/m2，d2～4，化疗2 周期后3～4 周评估疗效。②MIE 手术：同MIE 组。

1.3 观察指标

1.3.1 化疗2 周期后评价近期疗效 疗效采用实体瘤RECIST（response evaluation criteria in solid tumors）标准进行评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），以CR+PR 计算总有效率（RR），以CR+PR+SD 计算疾病控制率（DCR）。

1.3.2 不良反应 不良反应按NCI 毒性评价标准分级（0～Ⅳ度） 进行评价，详细记录新辅助化疗周期内患者骨髓移植、恶心、呕吐及肝、肾功能损伤等不良反应，并对病变进行疗效评价。

1.3.3 手术指标、术后并发症 中转开胸率、胸腔镜手术时间、纵隔淋巴结清扫、总并发症发生率、吻合口瘘、肺部并发症、乳糜胸、喉返神经损伤、术后30d死亡率等。

1.3.4 随访方式 定期复查及Linkdoc 公司电话随访。出院后每3 个月随访1 次，随访3年为止，对比两组患者在随访3年的生存率。总生存期（OS）定义为确诊食管癌至患者死亡或随访截止时间。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0 统计软件对数据进行分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验；计数资料以%表示，采用χ2检验，等级资料比较采用非参数检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。生存曲线采用Kaplan-Meier 法，生存时间比较采用Log rank 法。

2 结果

2.1 化疗2 周期后近期疗效 CR 11 例，PR 112 例，SD 26 例，PD 9 例，RR 为77.8%（123/158），DCR 94.3%（149/158）。不良反应以Ⅰ～Ⅱ级血液毒性及消化道不良反应为主，5.1%（8/158）患者在新辅助化疗期间出现了Ⅲ～Ⅳ度血液毒性，以及17.1%（27/158）患者出现Ⅲ～Ⅳ度消化道不良反应，给予对症支持治疗后，均能快速好转并按计划完成整个化疗，无死亡事件发生。

2.2 两组患者手术相关临床资料分析 nCT+MIE 组R0切除率、中转开胸率、胸部手术时间、术中出血量、喉返神经损伤率优于MIE 组，差异具有统计学意义（P＜0.05），两组患者在术后总并发症、心肺并发症发生率、30d 死亡率及纵隔淋巴结清扫数目、淋巴结转移率方面差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 两组患者术后生存率比较 中位随访时间24.8（2～51）个月。nCT+MIE 组和MIE 组中位生存时间分别为33.2 个月和31.2 个月，3年生存率分别为54.4%和41.8%。生存曲线采用Kaplan-Meier 法，两组患者3年生存率差异有统计学意义（P=0.010）。见图1。

图1 两组患者3年累积生存率分析

3 讨论

我国是世界上食管癌发病率及死亡率最高的国家，由于早期食管癌症状不典型，大多数食管癌患者就诊时已处于中晚期。为提高食管癌R0切除率及生存率，众多学者对新辅助放化疗联合手术的安全性、可行性及预后进行了广泛研究，取得了积极的研究成果。目前一些可信度较高的随机对照试验表明[3，4，7，10]，新辅助治疗联合手术较单纯手术可显著增加R0切除率，且并不增加围手术期并发症发生率。本研究结果显示，nCT+MIE 组较单纯MIE 组并未增加术后心肺并发症发生率、吻合口瘘率及30d 死亡率（P＞0.05），反而由于肿瘤缩小，手术难度降低，nCT+MIE 组较单纯MIE 组手术时间更短、术中出血量少，中转开胸率及喉返神经损伤率低，差异具有统计学意义。在R0切除率方面，本研究结果显示，nCT+MIE 组较MIE 组可获得更高的R0切除率（91.1% vs 82.9%，P=0.028），同CROSS 研究[3]和OEO2 研究[4]结果一致。在日本、英国及中国，新辅助化疗联合手术已列入局部晚期食管癌治疗指南[6]。

新辅助治疗能否为局部进展期食管癌患者带来生存获益成为争议的焦点。目前一些具有权威的前瞻性研究[2，11]、回顾性研究[12]和Meta 分析研究[13]结果表明，新辅助放化疗联合手术可显著延长局部晚期食管癌生存率。但也有学者认为，新辅助治疗未能提高R0切除率和生存率，反而提高了Ⅰ～Ⅱ期食管癌术后死亡率[14]。本研究结果显示，nCT+MIE 组较MIE 组，纵隔淋巴结清扫数目、30d死亡率无统计学差异，但显著延长了3年累积生存率（54.4% vs 41.8%，P=0.010），考虑与nCT+MIE 组更高的R0切除率有关。

食管癌新辅助化疗方案尚无统一标准，傅建 华[15]推荐术前化疗方案为2 个周期的含铂类的两药联合方案。作者术前新辅助化疗方案为紫杉醇联合顺铂，新辅助化疗客观缓解率为77.8%，疾病控制率为94.3%，化疗期间以消化道不良反应常见，血液毒性以白细胞减少常见，经积极对症治疗后均顺利完成新辅助治疗，且较术后辅助治疗患者更容易接受。新辅助化疗联合MIE 术后总并发症发生率也未见显著增加，充分说明紫杉醇联合顺铂用于食管鳞状细胞癌新辅助治疗安全、可靠，同van Hagen等[2]研究结果一致。

综上所述，新辅助治疗能显著降低肿瘤分期，减少微转移，增加R0切除率，从而提高局部控制率和长期生存率，而MIE 较开放手术则可显著降低手术创伤，减少心肺部并发症发生率，新辅助化疗联合MIE 安全、可靠，但仍需多中心、大样本的前瞻性、随机对照研究来进一步证实。