注射用盐酸氨溴索在儿科的临床应用分析

郑滑 翟留群 付海尔 李瑜 严瑛 李小娜

氨溴索为一种黏液溶解剂，是溴己新在体内的活性代谢产物。其能够通过多种机制发挥作用，包括溶解黏痰并促使排出、促进肺表面活性物质的分泌、抑制炎症细胞及炎性介质的释放，除此之外，还可以通过清除自由基而产生抗氧化活性、与抗生素发挥协同作用、局部麻醉作用等机制发挥疗效[1]。目前氨溴索在呼吸系统方面的优势日趋显现，主要适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急、慢性肺部疾病，例如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎、支气管扩张及支气管哮喘的祛痰治疗，近年来的研究又发现大剂量的氨溴索对肺部具有很好的保护功能，在慢阻肺（COPD）、呼吸窘迫综合征（ARDS），尤其是新生儿的ARDS 等严重肺部疾病的治疗及术后肺部并发症的预防中具有较好疗效。

氨溴索在临床上的应用日趋广泛，而与此同时不合理用药现象也日渐凸显，诸如临床诊断、给药途径、用法用量不合理等。儿童作为一个特殊群体，在用药方面需要更加的合理与规范。本研究对该药在儿科的临床使用情况进行分析，以期为儿科的合理用药提供参考。

1 材料与方法

1.1 资料来源 数据来源于《医院处方分析合作项目》，此项目由中国药学会医院药学专业委员会药品信息利用与评价组承办。随机抽取河南省2016～2017年两年中80 天的数据，共有15 家医院（三级医院13 家，二级医院2 家），包含所有门、急诊及住院患儿在此时间使用注射用盐酸氨溴索的处方数据，总共27 682 张。

1.2 研究方法

1.2.1 注射用盐酸氨溴索的总体使用情况 分析注射用盐酸氨溴索在15 家医院儿科的整体使用情况，包括处方的总量、药品的总用量、所涉及的规格及每种规格的处方量占比，采样处方中门诊、急诊、住院处方量占比，各个年龄段的处方量占比（2 岁以下、2～6 岁、6～12 岁，12～14 岁）。

1.2.2 注射用盐酸氨溴索的处方分析 依据药品说明书、2010 版《中华人民共和国药典临床用药须 知》[2]、《中国临床医师药师用药指南》（第2 版）[3]、《北京市医疗机构处方专项点评指南（试行）》（2012年12月），对注射用盐酸氨溴索合理用药处方设定为：①临床诊断：诊断为伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急、慢性肺部疾病，例如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎、支气管扩张及支气管哮喘的祛痰治疗；术后肺部并发症的预防性治疗，早产儿及新生儿婴儿呼吸窘迫综合征（ARDS）的治疗；②给药途径：注射用；③用法用量：2 岁以下儿童，一次7.5mg，一日2 次；2～6 岁儿童，一次7.5mg，一日3 次；6～12 岁儿童，一次15mg，一日2～3次；12 岁以上儿童，一次15mg，一日2～3 次，严重病例可增加至一次30mg，其中婴儿呼吸窘迫综合征的治疗：一日用药总量30mg/kg，分4 次给药；其它处方判定为不合理处方，包括不规范处方、用药不适宜处方，对其不合理性进行分析。

2 结果

2.1 注射用盐酸氨溴索的总体使用概况 本次研究注射用盐酸氨溴索的处方总量为27 682 张，药品总用量为50 385 支，所涉及的规格有5 种，包括15mg、30mg、15mg：2ml、30mg：4ml、7.5mg：1ml，每种规格的处方张数占比分别为：15mg 占比15.8%、 30mg 占 比7.6%、15mg：2ml 占 比68.1%、30mg：4ml占比6.9%、7.5mg：1ml 占比1.6%，其中以15mg：2ml规格的处方张数占比最高，为儿科临床使用的主要规格。采样处方中门诊、急诊、住院的处方量占比分别为10.9%、29.7%、59.4%，住院的处方量占比最高。各个年龄段的处方占比分别为2 岁以下74.1%，2～6 岁20.9%，6～12 岁4.8%，12～14 岁0.2%，其中2 岁以下儿童的处方占比最高，这和幼童易发生呼吸系统疾病有关。

2.2 注射用盐酸氨溴索的处方分析 按照注射用盐酸氨溴索合理用药处方的设定标准，对被抽查的处方进行逐一点评，结果发现，注射用盐酸氨溴索的处方存在不合理用药现象，主要包括不规范处方、用药不适宜处方。其中不规范处方主要为临床诊断不合理，用药不适宜处方主要为给药途径、给药剂量、给药频次不合理。

2.2.1 不规范处方 就临床诊断而言，该药品滥用现象比较严重，存在临床诊断不合理处方较多。从不同年龄段对其进行分析，2 岁以下临床诊断不合理处方占比为10.54%（2 164/20 522），其中不合理的临床诊断主要集中在早产儿、缺氧性脑损害、先天性心脏病、室间隔缺损、发育落后原因待查、中枢协调障碍、隐睾、鞘膜积液、婴幼儿腹泻、 先天性肛门闭锁、 手足口病、双侧唇裂等，还有一些临床诊断为空白及书写为开药的情况。2～6 岁临床诊断不合理处方占比为10.30%（595/5 778），其中不合理的临床诊断主要集中在扁桃体炎、高热惊厥、室间隔缺损、脑性瘫痪、癫痫、智力低下、先天性眼睑畸形、肾病综合征、全面发育落后原因待查、肛瘘、特指肾盂积水等，还有一些临床诊断书写为开药、咨询的情况。6～12 岁临床诊断不合理处方占比为12.81%（169/1 319），其中不合理的临床诊断主要集中在急性扁桃体炎、头颈部囊肿、发热待查、头痛、过敏性紫癜（混合型、腹型）、肌营养不良、传染性单核细胞综合征、病毒性脑炎、先天性动脉导管未闭等，还有一些临床诊断书写为咨询的情况。12～14 岁临床诊断不合理处方占比为17.46%（11/63），其中不合理的临床诊断主要有过敏性紫癜、发热、头部外伤、幽门狭窄、心肌损害、扁桃体炎、先天性心脏病、化脓性脑膜炎。随着患儿年龄的增大，临床诊断不合理处方占比逐步上升。

2.2.2 用药不适宜处方 ①给药途径：本次点评处方发现，在给药途径方面，抽样处方中注射给药占82.0%，雾化吸入给药占18.0%。其中在注射给药方面，不同年龄段的处方占比分别为2 岁以下76.3%，2～6 岁19.3%，6～12 岁4.3%，12～14 岁0.2%。 雾化吸入给药方面，不同年龄段的处方占比分别为2 岁以 下64.4%，2～6 岁28.0%，6～12 岁7.1%，12～14 岁0.4%。2 岁以下患儿雾化吸入使用注射用盐酸氨溴索的处方占比最高。②给药剂量：注射用盐酸氨溴索在以注射途径给药处方中，不同年龄段单次给药剂量处方占比见表1，其中2 岁以下患儿单次给药剂量7.5mg 占比为74.5%，为合理处方，其它单次给药剂量处方均超剂量使用，占比为25.5%；2～6 岁患儿单次给药剂量7.5mg 占比为42.2%，其它单次给药剂量处方亦超剂量使用，占比为57.8%，较2 岁患儿不合理处方占比明显提高；6～12 岁患儿单次给药剂量7.5～15mg 占比为64.9%，其它单次给药剂量处方存在低剂量和超剂量使用，占比为35.1%；12～14 岁患儿单次给药剂量7.5～15mg 占比为63.5%，单次给药剂量15～30mg 占比为28.6%，其它单次给药剂量处方存在低剂量和超剂量使用，占比为7.9%，较6～12 岁患儿不合理处方占比明显下降。③给药频次：注射用盐酸氨溴索在以注射途径给药处方中，不同年龄段给药频次处方占比见表2，其中2 岁以下患儿给药频次每日2 次者占比为69.1%，为合理处方，其它给药频次不足及超频次使用处方占比为30.9%；2～6 岁患儿给药频次每日3 次者占比仅为2.0%，合理率低，而每日1 次及每日2 次者占比较高，达到52.0%及45.1%；6～12 岁患儿给药频次每日2 次及每日3 次者占比为61.2%及3.1%，其它给药频次不足及超频次使用处方占比为35.7%；12～14 岁患儿给药频次每日2 次及每日3 次者占比为62.9%及5.7%，而给药频次每日1 次者占比31.4%，每日4 次者占比为0，与6～12 岁患儿不合理处方占比差别不大。

表1 注射用盐酸氨溴索在不同年龄段单次给药剂量处方占比（%）

表2 注射用盐酸氨溴索在不同年龄段给药频次处方占比（%）

3 讨论

3.1 不规范处方 临床诊断不合理。临床诊断是我们药师审方，判断临床用药是否合理的重要依 据[4]，本次点评处方发现在不同的年龄段均存在临床诊断不合理的现象，一部分为临床诊断不明确，比如开药、发热待查、咨询等，究其原因，可能是医生应患者的要求直接在简易门诊开具；一部分处方临床诊断直接缺失；还有一大部分是临床诊断与注射用盐酸氨溴索的适应证不相符，不同年龄段（2 岁以下、2～6 岁、6～12 岁、12～14 岁）临床诊断不合理处方占比分别为10.54%、10.30%、12.81%、17.46%，随着年龄增大，不合理处方占比逐渐升高。注射用盐酸氨溴索的临床适应证为：①伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急、慢性肺部疾病，例如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎、支气管扩张及支气管哮喘的祛痰治疗，此为该药在临床的主要适应证，本次点评处方中，不同年龄段的患儿绝大多数的临床诊断为支气管炎、喘息型支气管炎、毛细支气管炎、肺炎等，此为合理的。痰液黏稠及排痰不通畅是下呼吸道感染或者受到刺激所产生的临床症状，因此在一些上呼吸道系统疾病的治疗中，如扁桃体炎、感冒、单纯咳嗽等是不需要祛痰治疗的，而本次点评的处方中注射用盐酸氨溴索在这些疾病的治疗中存在滥用现象。另一些非呼吸系统疾病诸如缺氧性脑损害、先天性心脏病、室间隔缺损、发育落后原因待查等存在更为不合理的滥用现象。②早产儿及新生儿婴儿呼吸窘迫综合征的治疗。该疾病是因为患儿肺部表面活性物质的缺乏而导致的肺泡张力缺陷，从而引起的呼吸受阻，盐酸氨溴索因其具有能够促进呼吸道和肺泡上皮细胞表面活性物质的合成与分泌，降低肺泡表面张力而改善肺部功能的优势而得到了良好应用[5，6]。由于早产儿和新生儿不宜使用口服制剂，因此可通过注射用给药治疗[7]。③术后肺部并发症的预防性治疗。肺是开放性脏器，非常容易受到外界因素的影响，诸如术前高危因素、手术、麻醉、输血、心肺转流等均可引起围手术期肺部的并发症，严重者可导致呼吸衰竭甚至危及生命，因此围手术期肺的保护至关重要。保护肺的措施有很多，其中保持呼吸道通畅是重要的措施之一，注射用盐酸氨溴索方便手术患者使用，能够稀释痰液并促使其排出，是预防手术后肺部并发症诸如肺不张、急性肺损伤、低氧血症、急性呼吸窘迫综合征等的有效药物[8～10]。本次点评处方中注射用盐酸氨溴索主要用于头颅、胸腔等外科手术肺保护的治疗。值得注意的是，注射用盐酸氨溴索在临床应用时，对于年龄较大的患儿，应首先鼓励患儿自主排痰，若患儿黏痰无法排出时可使用祛痰剂，在剂型的选择上也应该首选口服制剂，对于危重、术后或者无法进食的患儿可采用注射剂治疗。

3.2 不适宜处方 ①给药途径，注射用盐酸氨溴索药品说明书中规定的给药方式为静脉给药，未推荐雾化吸入给药，而我们的研究结果显示，临床上目前以雾化吸入给药途径使用的情况依然较为普遍，占比达到18%，在雾化吸入给药方面，2 岁以下患儿处方占比最高，这应引起我们临床医务人员的重视。由于我国目前并无专门的氨溴索雾化剂型上市，临床所用均为氨溴索注射剂型配制的雾化液，雾化颗粒难以控制在有效的雾化颗粒直径范围（0.5～10.0µm）内，因此不能较好地沉积于气道和肺部。另外在理化性质方面，氨溴索注射液为强酸弱碱盐溶液（pH5.0），而生理状态下人体气道粘液为中性，酸性的雾化液可刺激气道痉挛从而引起呼吸困难，尤其是对于那些哮喘的患儿。在辅料方面，药物中辅料的安全性尚不明确。虽然在国内有一些研究显示，注射用盐酸氨溴索雾化吸入给药途径优于注射给药[11，12]，见效快、不良反应小，但均是针对成人的研究，且给药剂量方面相差较大，没有明确的统一。另有研究表明，氨溴索雾化吸入治疗肺炎的研究文献质量不高，缺乏安全性研究资料，因此对该途径给药方式的安全性和有效性不能得出肯定的结论，有必要设计更好的随机双盲对照研究试验进行高级别、高证据的论证[13]。因此，不建议注射用盐酸氨溴索在临床上雾化吸入使用。②给药剂量与给药频次，本次点评处方发现，在以注射途径给药的处方中，注射用盐酸氨溴索存在超剂量及超频次用药现象，亦有少部分处方存在剂量及用药频次不足的现象。近年来，关于超剂量使用盐酸氨溴索的报道较多，但其确切的疗效和使用剂量并无统一的定论。本次研究中发现，对于一些非危重2岁以下呼吸系统疾病的患儿，注射用盐酸氨溴索的用量可达到30mg tid 甚至qid，远远超出说明书规定的用药剂量及频次，这在一定程度上大大提高了患儿药物不良反应的发生率。赵建波等[14]研究认为，儿童患者超剂量使用盐酸氨溴索较成人更易引起严重不良反应的发生，在氨溴索所引起的不良反应中，10 岁以下的患儿所占比例最高，达到45.7%，而超剂量使用则是导致不良反应发生的重要因素之一，所占比例高达43.75%，因此，建议临床在使用中应根据患儿的病情严格掌握药物的使用剂量，避免因超剂量使用而增大患儿的药物不良反应发生率。同样，亦不建议临床低剂量及低频次用药，避免造成治疗失败的结局。

综上所述，注射用盐酸氨溴索目前在临床上存在的主要问题为临床诊断、给药途径及用法用量的不合理，其中在给药途径方面，建议有更高级别证据的研究可以对静脉注射与雾化吸入两种给药途径疗效进行比较，避免超说明书式的临床经验用药。作为临床药师，在今后的处方审核中应重点关注这些不合理情况的发生，以专业的药学技能服务于患儿，保障患儿的用药安全。另外，由于提供的数据的局限性，无法判断在一组输液中输注注射用盐酸氨溴索的同时是否也用了其它药物，因此关于盐酸氨溴索的配伍禁忌方面无法做出统计与分析。