肾脏黏液小管状和梭形细胞癌5例报告并文献复习

白红松，王栋，寿建忠，李长岭，邢念增

1北京市朝阳区桓兴肿瘤医院泌尿外科，北京100023

2国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院泌尿外科，北京100021

肾脏黏液小管状和梭形细胞癌（mucinous tubular and spindle cell carcinoma，MTSCC）是一种罕见的肾脏上皮恶性肿瘤。2004年，其在世界卫生组织（WHO）泌尿系统和男性生殖系统肿瘤分类中被正式命名为一种独立的肾细胞癌亚型，并定义为向远端肾单位分化的低度恶性黏液性肾脏上皮肿瘤[1]。目前，国内外无大宗关于MTSCC的病例报道。本研究回顾性分析了2010年1月至2018年2月中国医学科学院肿瘤医院收治的5例肾脏MTSCC患者的临床资料，并通过多篇文献回顾，探讨肾脏MTSCC的特点及诊疗体会，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年1月至2018年2月于国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院泌尿外科进行诊治的肾脏MTSCC患者的临床资料进行回顾性分析。纳入标准：①所有病例均为初治病例，且均经术后组织病理学检查结果和免疫组织化学染色结果确诊为肾脏MTSCC；②影像学资料、病理资料等临床资料完整；③符合WHO中关于MTSCC的诊断标准[1]。排除标准：①从外院初治后转至本院的肾脏MTSCC病例，无本院详细病理资料；②术前均接受过其他治疗，如冷冻、射频等治疗。根据纳入和排除标准，本研究共纳入5例肾脏MTSCC患者。

1.2 方法

调查和分析方法：通过医院电子病历查询系统查询、统计并分析本院收治的5例肾脏MTSCC患者的临床资料，包括患者的年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤直径、病理分型、临床分期、手术方式等一般人口学特征和肿瘤资料。

诊断方法：①肾脏MTSCC患者均经电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）或者磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）确定肿瘤的最大直径，并根据影像学检查结果进行了术前诊断。②根据肾脏MTSCC患者的肿瘤位置的不同分为左肾和右肾；③临床分期参照2010年美国癌症协会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）制定的肾癌TNM分期标准[2]；④病理分型参照2016年WHO泌尿系统及男性生殖系肿瘤分类标准[3]；⑤术后均经病理学检查结果和免疫组织化学染色法证实为肾脏MTSCC。

1.3 随访

5例患者术后定期复查超声或CT等影像学检查，以门诊复查以及电话咨询的方式进行随访。随访时间为7～60个月。

2 结果

2.1 临床特征

5例肾脏MTSCC患者中，男2例，女3例；年龄为38～69岁，中位年龄为46岁。5例患者均行手术治疗，其中2例患者行根治性肾切除术，3例患者行肾部分切除术。无症状体检发现肾脏占位4例，肉眼血尿1例；术前诊断乳头状肾细胞癌3例、肾嫌色细胞癌2例（表1）。

表1 5例肾脏MTSCC患者的临床特征

2.2 影像学检查结果

5例肾脏MTSCC患者均进行了超声和CT检查，其中，2例患者并行MRI检查。肿瘤均为单发，其中左肾4例，右肾1例。肿瘤最大径范围为2.7～6.5 cm。B超提示肿物均呈低回声，界限较清楚，包膜完整，彩色多普勒血流成像（color doppler flow imaging，CDFI）未见明显血流信号或见少许血流信号。CT检查结果显示：平扫肿物呈低密度或等密度，2例伴有钙化；3例伴有坏死表现，其中1例同时伴有出血，增强扫描皮髓质期肿物呈不均匀轻度强化。实质期肿物强化程度略减退，延迟期仍呈不均匀轻度强化。1例右肾不规则肿物，平扫肿物呈低密度，内见多发钙化灶；皮髓质期肿物呈轻度不均匀强化；实质期肿物强化程度略减退；延迟期仍呈不均匀轻度强化，肿物部分外凸生长（图1）。MRI检查结果显示：1例提示T1WI呈等信号，T2WI/FS呈等信号和略高信号，弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）呈明显高信号，增强扫描呈轻度欠均匀持续强化；1例提示肿瘤边界清楚，T1WI/DUAL呈稍低信号，T2WI/FS呈高低并存的混杂信号，DWI不均质扩散受限，增强扫描呈渐进性强化，可见包膜。

2.3 病理学检查结果

图11 例肾脏MTSCC患者的右肾不规则肿物CT影像图

大体观察术后标本表现为类圆形实性肿瘤，肿瘤切面呈灰黄色或灰白色，质软或质韧。肿瘤切片经HE染色并光镜下观察，5例患者的肿瘤组织形态相似，肿瘤组织主要由梭形细胞、小管状结构和黏液样基质构成。紧密排列的狭长小管和编织状梭形细胞漂浮于黏液中。肿瘤细胞的细胞质呈嗜酸性，可见核仁，异型性不明显，核分裂象少见。黏液中可见浆细胞和小淋巴细胞（图2）。3例肿瘤伴有坏死，其中1例同时伴有出血，2例伴有钙化。3例肿瘤累及肾被膜，均未累及肾盂及肾周脂肪。免疫组织化学染色结果显示：配对盒基因2（paired box 2，PAX2）阳性 3例，配对盒基因 8（paired box 8，PAX8）阳性3例，细胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）阳性4例，CD10阳性2例，上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）阳性2例，细胞角蛋白18（cytokeratin 18，CK18）阳性2例，细胞角蛋白19（cytokeratin 19，CK19）阳性2例，波形蛋白（vimentin）阳性4例，高分子质量角蛋白34βE12（cytokeratin 34 beta E12，CK34βE12）阳性 3例；CD117染色均为阴性，共5例。所有患者均经病理学诊断均为肾脏MTSCC，病理分期：T1a期2例，T1b期3例。

图2 肾脏MTSCC患者的病理图片（HE染色，×40）

2.4 随访结果

5例患者术后随访时间为7～60个月，中位随访时间为36个月，未发现肿瘤复发与转移。

3 讨论

肾脏MTSCC是一种罕见的肾脏上皮恶性肿瘤[4]。。典型的MTSCC的病理特征是具有长管状和带有黏液基质的梭形细胞成分，曾被认为是一种低级别的多形性肾脏上皮肿瘤[5]，近年来，MTSCC术后复发及淋巴结转移或远处转移的病例相继报道[6-10]，由于病理学界认识到肾脏MTSCC存在恶性程度高、预后差的分型，因此，在2016年版WHO泌尿系统和男性生殖系统肿瘤分类标准[3]中，删除了MTSCC恶性等级低的描述。

3.1 临床特征

肾脏MTSCC的发病率极低，世界范围内多为散发病例报道，综合以往文献报道，MTSCC的发病年龄较为广泛，为13～82岁[11-12]，其中以中老年人为主，女性多见，男女发病比例约为1∶4[13-15]。这种性别倾向的原因不明，可能与激素水平有关[8]。MTSCC的临床症状不明显，多于体检时发现，少数患者可出现腰痛、血尿等类似其他肾细胞癌的临床表现，一般为肾脏单发肿瘤，包膜完整，出血和坏死少见，生长缓慢，淋巴结转移及远处转移非常少见。Lima等[4]研究表明，MTSCC与肾结石存在密切的关系，但尚无大样本的临床资料证实。本研究中4例患者为体检发现，1例患者为肉眼血尿发现，而Kenney等[8]研究结果显示，在19例MTSCC患者中，13例患者因体检被发现，5例患者因出现肉眼血尿和腰痛而发现。Zhang等[16]报道显示4例MTSCC患者中，3例患者因体检发现，1例患者因出现腰痛发现。上述报道均与本报道相似。

3.2 影像学特点

肾脏MTSCC患者的B超多呈中低回声，较均匀，边界清晰，可为肾囊肿样表现；CDFI可探及少许点状血流信号或无血流信号；超声造影（contrastenhanced ultrasound，CEUS）可增强肾脏的显像程度，肿瘤血液灌注明显，并可动态观察病灶组织[17]。Yan等[18]报道CEUS示：MTSCC的病变部位的强化程度较周围肾实质差，具有增强慢、峰值小、消退快的特点。本研究中的5例患者均进行了超声检查，CDFI均提示无明显血流信号或少许血流信号，提示肾脏MTSCC为乏血供肿瘤，与之前的文献报道吻合[17-21]。CT平扫肿物呈低密度或等密度，部分肿瘤密度不均匀，可伴出血、坏死，增强扫描皮质期肿物的强化程度较低，髓质期及延迟期病灶逐渐强化，但仍低于正常的肾实质，与其他文献报道吻合[20-24]。李胜涛等[25]研究结果显示，12例肾脏MTSCC患者的CT平扫均显示肾实质内呈低密度或等密度影；增强扫描呈轻度强化，其内密度均匀或不均匀，界限清晰，1例为囊性变。黄吉炜等[26]回顾性分析11例肾脏MTSCC患者的临床资料，获取了5例患者的影像学资料，5例患者的肿瘤平扫密度均匀，其中，3例呈等密度，2例呈略高密度，肿瘤内均未见钙化和囊性变。5例患者的增强扫描结果均为进行性持续轻度至中度均匀强化。本研究中的5例肾脏MTSCC患者均行CT检查，肿物平扫呈低密度或等密度，增强扫描提示不均匀强化，但强化程度低于肾实质，其中，2例伴有钙化；3例伴有坏死，其中1例同时伴有出血，与上述文献报道相似，但之前的文献报道少见伴有钙化的病例，今后需进一步累积病例进行研究。孙军等[27]对5例肾脏MTSCC患者的临床资料进行了研究，其中，4例患者行MRI检查，平扫：T2WI与T1WI呈低信号、等信号或混杂信号；双期增强：轻度均匀或不均匀强化。张京刚等[24]研究结果显示，5例肾脏MTSCC患者的MRI表现：3例肿瘤的T1WI表现为等高信号，T2WI表现为高低混杂信号，1例表现为实性低信号，1例为等低信号；增强表现与CT类似。而本研究中2例患者行MRI检查，其中，1例显示T1WI呈等信号，T2WI/FS呈等信号和略高信号，DWI呈明显高信号，增强呈轻度欠均匀持续强化，另1例提示肿瘤边界清楚，T1WI/DUAL呈稍低信号，T2WI/FS呈高低并存混杂信号，DWI不均质扩散受限，增强扫描呈渐进性强化，可见包膜。与之前的文献报道一致，影像学特异性不明显[22,24,27]。由于肾脏MTSCC在影像学上的特异性不明显，本院5例病例同样符合上述情况，增加了术前明确诊断肾脏MTSCC的困难，经泌尿外科、影像诊断科等科室术前综合会诊，考虑乳头状肾细胞癌或肾嫌色细胞癌的可能性大，但尚不确定，认为需进一步收集病例进行研究，并探索应用其他检查方法与其他肾脏肿瘤进行鉴别。Furuya等[28]发现高摄取FDG的18氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography-computerized tomography，PET-CT）联合增强CT检查在鉴别诊断肾脏MTSCC与其他肾脏肿瘤时具有一定的辅助作用，但因其所纳入的病例数量较少，需进一步在临床上进行验证。肾穿刺活检在早期肾肿瘤的诊断中不作为推荐手段，但对于晚期病例可行超声或CT引导下穿刺，明确病理，指导治疗。Kenney等[8]报道了4例行穿刺活检术的患者，3例诊断为与MTSCC相似的乳头状肾细胞癌。因此，术前活检的意义可能不大，术后病理诊断仍为确诊MTSCC的金标准。

3.3 病理特征

肾脏MTSCC肿瘤大体上边界清楚，无包膜，多位于肾实质内，呈结节状，膨胀性生长，切面灰白、灰黄，质地均一，较脆，可伴囊变、出血、坏死，与周围组织界限清晰。镜下可见三相细胞形态，即小管状结构、梭形细胞和黏液样基质。细胞核呈卵圆形或椭圆形，异型性小，核仁不明显，核分裂象少见。秦振邦等[20]研究发现，5例患者的病理均显示肿瘤细胞的体积小，呈形态相对一致的立方形、卵圆形，紧密排列为大小、形态各异的管状或腺样结构，部分区域小管的结构明显挤压呈裂缝状，部分切面可见明显的横切状圆形小管样结构。Zhang等[16]研究结果显示，4例肾脏MTSCC患者中，有2例患者在病理上呈小管状结构、梭形细胞和黏液样基质经典型结构表现。因MTSCC各成分之间的比例不固定，甚至成分单一，因此Fine等[29]根据此情况将肾脏MTSCC分为经典型、黏液稀少型、寡小管型、小管结构为主型、梭形细胞为主型，并且描述了伴有肉瘤样改变、乳头状结构等特殊类型的肾脏MTSCC形态学特点。Bulimbasic等[30]的研究也显示出了MTSCC在病理上的复杂性和多样性，增加了诊断的难度，需与其他类型肾脏肿瘤进行仔细鉴别。本院的5例病例镜下均可见上述的小管状结构、梭形细胞和黏液样基质3种成分，故属于最常见的且预后良好的经典型MTSCC。MTSCC复发及出现淋巴结转移或胸膜、骨等远处转移的病例被相继报道[6-10]，因此，之前认定的MTSCC为一种低级别的多形性肾脏上皮性肿瘤并不完全正确，回顾之前的文献，高级别的MTSCC多伴肉瘤样变，肿瘤组织可向周围组织浸润或向区域淋巴结或远处器官转移，且与其他类型的肾癌相同，临床分期越晚，恶性程度越高。因此，MTSCC也存在着高度恶性、预后差的分型。

3.4 免疫组织化学染色结果

MTSCC的免疫组织化学较为复杂。Chen等[31]和Zhao等[32]研究均表明 PAX2、PAX8、CD10、3-岩藻糖-N-3-乙酰-氨基铷糖苷（fucosyi-N-acetyl-lactosamine，别称CD15）、α甲酰基辅酶A消旋酶（α-Methylacyl-CoARacemase，AMACR，别称 P504S）、CK7、CKl8、vimentin等常呈阳性表达，而CDl0和CDl5偶呈阳性表达，肌上皮标志物P63、细胞角蛋白 20（cytokeratin 20，CK20）、GATA 结 合蛋白 3（GATA binding protein 3，GATA3）、平滑肌肌动蛋白（smooth muscle actin，SMA）等多呈阴性表达，本研究5例病例的免疫组织化学结果与上述文献报道的结果相符，目前无特异性分子标志物来明确诊断MTSCC，需更进行进一步的探索和研究。

3.5 鉴别诊断

肾脏MTSCC需与其他肾脏恶性肿瘤进行鉴别，尤其是与乏血供的肾脏肿瘤相鉴别。①乳头状肾细胞癌I型：乳头状结构排列紧密时，乳头结构与小管结构分辨困难，且两者的免疫组织化学相似。荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测可见乳头状肾细胞癌特有的7、17号染色体异常[33]。②平滑肌肿瘤（平滑肌瘤和平滑肌肉瘤）具有更加明显的束状排列和更细长的细胞核，SMA通常呈阴性表达，而MTSCC则呈阳性表达。③集合管癌：肿瘤细胞排列成管状、乳头状和条索状，腺腔内细胞呈鞋钉样表现，细胞核异型性明显，缺少明显的细胞外黏液样基质。④肉瘤样肾细胞癌：经典型MTSCC与其容易鉴别，而高级别且梭形细胞为主的肾脏MTSCC与肉瘤样肾细胞癌相似，MTSCC本身可以经历肉瘤样转化，然而在这些肿瘤中，至少存在低级别成分的证据，而根据该种低级别成分可与肉瘤样肾细胞癌相鉴别，且肉瘤样肾细胞癌缺乏黏液样基质和小管状结构，免疫组织化学结果中肉瘤样肾细胞癌结合蛋白（desmin）和SMA呈阳性表达，而肾脏MTSCC均呈阴性表达。⑤后肾腺肿瘤：肿瘤细胞的形态与MTSCC相似，呈腺泡状排列，细胞质少，细胞核分裂象少，间质偶见砂粒体，无黏液样基质及梭形细胞，免疫组织化学结果显示CK和EMA呈阴性表达。

3.6 治疗与预后

手术切除仍是肾MTSCC的主要治疗方法，根据肿瘤大小、肿瘤位置和患者条件（如年龄、基础疾病、孤立肾等情况）等可选择肾根治性切除术或保留肾单位手术。Larkin等[34]报道了1例广泛转移患者接受舒尼替尼靶向治疗的病例，对患者随访了6个月，患者病情稳定。Kenney等[8]报道了1例术后复发的肾MTSCC患者，发现复发的病灶中伴有明显的坏死和肉瘤样变。针对转移的患者给予靶向治疗、免疫治疗等序贯治疗和综合治疗，具有一定的疗效。但目前对于转移的病例尚无标准的治疗方案，尚需进一步研究。通过之前文献报道发现，肾脏MTSCC肿瘤细胞的异型性明显，核分裂象易见、临床分期较晚、Fuhrman分级较高、伴肉瘤样变可能是肾脏MTSCC预后不良的影响因素，提示肾MTSCC的恶性程度高，预后较差。

综上所述，肾脏MTSCC是一种罕见的低度恶性的多形性肾上皮肿瘤，临床表现及影像学特点典型性不明显，主要依靠病理学进行诊断。手术切除为首选治疗方法，多数患者预后较好，对于术后复发及转移病例的治疗目前尚无标准治疗方案，因总体临床病例较少及术前诊断的不确定性，对肾脏MTSCC的诊断仍有困难，尚需大宗病例进行总结、证实，并进一步对影响预后的因素及术前、术后的治疗进行研究，因此，临床中在对非典型透明细胞癌的诊断中，也应充分考虑肾脏MTSCC的可能性。